167192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
19 167192 20 vegyületet kapunk, Rf = 0,45 (szilikagél-vékonyrétegen 1:9 arányú metanol-diklórmetán eleggyel eluálva). 10. 4,11 g, a 9. lépés szerint előállított termék 55 ml acetonnal készített oldatához -20C°-on 1,94 ml Jones-reagenst (krómtrioxid-kénsav-víz elegy) adunk. 15 perc elteltével az elegyhez 2 ml izopropanolt adunk, majd az elegyet további 15 percig keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklórmetán és telített, vizes nátriumklorid-oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 3,07 g, a (XV) képletnek megfelelő, azonban a -C^C- csoport helyén cisz-CH=CH-csoportot tartalmazó vegyületet kapunk, Rf = 0,53 (szilikagél-vékonyrétegen, 1 : 1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel eluálva). 11. 3,07 g, a 10. lépésben kapott terméket 4 órán át 40 C°-on 36 ml ecetsav, 18 ml víz és 5,4 ml tetrahidrofurán elegyével kezelünk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk. 0,95 g (XVI) képletű dl-PGE3-t kapunk, R f = 0,15 (szilikagél-vékonyrétegen 1 : 9 arányú metanol-diklórmetán eleggyel eluálva). A termék trimetilszilil-származékának tömegspektrumában 551,3042 értéknél jelenik meg maximum. NMR-spektrum sávjai: 0,96, 3,5-4,4 és 5,1-6,1 5. B) eljárásváltozat: 1. Az A) eljárásváltozat 1. lépésében leírt módon előállított 1,0 g (VII) képletű vegyület, 3,0 ml terc-butanol és 3,0 ml tetrahidrofurán elegyét 2 óra alatt, 15-20C°-on 1,76 ml 2,6 mólos N-metil-morfolinoxid-hidrogénperoxid komplex, 5,3 mg ozmiumtetroxid, 3,6 ml terc-butanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd az elegyhez 30 perc alatt 80 mg nátriumhidrogénszulfit 7 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 0,93 g (X) képletű vegyületet kapunk, amelynek infravörös abszorpciós spektrumában 3440, 1765, 1230, 1185, 1045 és 920 cm-1 értéknél jelenik meg maximum. 2. Az 1. lépésben kapott (X) képletű vegyület és 20 ml 100%-os hangyasav elegyét 5,5 órán át 25 C°-on tartjuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot foszfátpuff er (pH = 6,8) és körülbelül 10% nátriumhidrogénkarbonát elegyével kezeljük, és a vizes elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 95%-os hozammal kapjuk a (XI) képletű vegyületet, amely azonos az A) eljárásváltozat 4. lépésében kapott termékkel. 3. A kapott terméket ezután az A) eljárásváltozat 5-11. lépéseiben leírt módon dl-PGE3 -má alakítjuk. C) eljárásváltozat: 1. 1,0 g, az A) eljárásváltozat 2. lépésében előállított (VIII) képletű epoxid-vegyület 10 ml 5 100%-os hangyasawal készített oldatát 2-3 órán át mintegy 25 C°-on keverjük, eközben a reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követjük. Ezután az elegyhez 20 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet bepároljuk. 10 A maradékot diklórmetánnal extraháljuk, a szerves oldatot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,3 g (XI) képletű vegyületet kapunk, amely 15 azonos az A) eljárásváltozat 4. lépésében kapott termékkel. 2. A kapott terméket ezután az A) eljárásváltozat 5-11. lépéseiben leírt módon PGE3 -má alakítjuk. 20 D) eljárásváltozat: 1. 0,93 g, a B) eljárásváltozat 1. lépésében előállított (X) képletű vegyület, 15 ml piridin és 25 1,8 ml metánszulfonilklorid elegyét 20 órán át 0C°-on tartjuk, majd az elegyhez 2,0 ml jeges vizet adunk. Az elegyet diklórmetánnal hígítjuk, jéghideg 1 n sósavoldattal, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és jeges vízzel mossuk. A szerves 30 fázist szárítjuk és bepároljuk. 1,64 g olajos (XVII) képletű vegyületet kapunk (R9 = metil), Rf = 0,89 (szilikagél-vékonyrétegen 15:85 arányú aceton-diklórmetán eleggyel eluálva). 2. Az 1. lépésben kapott termék, 6 ml aceton és 35 3 ml víz elegyét 10 órán át állni hagyjuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban felvesszük, 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Első-40 ként a kevésbé poláros vegyület oldódik le. 0,193 g 15-0-alkenin-diolt(IX) kapunk, Rf = 0,45 (szilikagél-vékonyrétegen etilacetáttal eluálva). A későbbi frakciókból 0,205 g polárosabb 15-a-alkenin-diolt (IX) különítünk el, Rf = 0,36 (szilikagél-vékony-45 rétegen etilacetáttal eluálva). 3. A 2. lépésben kapott (IX) képletű vegyületet ezután az A) eljárásváltozat 6—11. lépéseiben leírt módon dl-PGE3-má alakítjuk 50 E példában valamennyi kiindulási anyagot racém elegy formájában használtuk fel, és racém közbenső termékeket, illetve racém végtermékeket állítunk elő. 13. példa A 12. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a IIB) példa szerint 60 előállított (VI) képletű vegyületből indulunk ki. A természetes prosztaglandin-vegyületekének megfelelő konfigurációjú, optikailag aktív PGE3-t Jcapunk. A közbenső termékek és a végtermék fizikai állandói — az optikai forgatóképesség kivételé-65 vei - azonosak a 12. példában megadottakkal. 10
