167192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
11 167192 12 A kromatografálás során az eluátumfrakciók gyűjtését akkor kezdjük, amikor az eluátumfront eléri az oszlop alját. A) példa 5 (I) képletű vegyület (a hullámos vonal endo-konfígurációt jelent) 318 g vízmentes nátriumhidrogénkarbonátot 10 223,5 g biciklo[2,2,l]hepta-2,5-dién 1950 ml diklórmetánnal készített oldatában szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz erélyes keverés közben 6 g nátriumacetátot tartalmazó 177 ml 25,6%-os perecetsavat adunk. Az adagolás kb. 45 percet vesz igénybe, *5 ezalatt az elegyet 20-26 C°-on tartjuk. Az elegyet további 2 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrőlepényt diklórmetánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban bepároljuk. Körülbelül 81 g így kapott folyadékhoz 5 ml ecetsavat 20 és 200 ml diklórmetánt adunk, az elegyet 5,5 órán át keverjük, majd betöményítjük, és a maradékot desztilláljuk. 73 g végterméket kapunk, fp.: 69-73 C°/30 Hgmm. NMR spektrum sávjai: 6 = 5,9 és 9,3 (dublett). 25 Az (I) képletű biciklusos aldehid exo-módósulatát ismert módón, a 69/4809 sz. Dél-Afrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírásban közölt eljárással állítjuk elő. 30 1. példa (II) általános képletű vegyület, ahol Rj és R 2 együtt —CH2 CH 2 -csoportot jelent, 35 a hullámos vonal endo-konfigurációt jelöl 216 g, az A. példa szerint előállított (I) képletű vegyület, 150g etüénglikol és 0,5 g p-toluolszulfonsav 1 liter benzollal készített oldatát visszafolyatás 4" közben forraljuk. A vizet azeotrop desztillációval elválasztjuk, és Dean-Stark feltétben gyűjtjük össze. 20 óra alatt 29 ml víz válik le. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, 0,3 g nátriumkarbonáttal kezeljük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az 45 55-60 C°/3—4 Hgmm forráspontú frakciót éter és víz között megoszlatjuk. Az éteres fázist vízzel extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 70 g halványsárga, olajos terméket kapunk. NMR spektrum sávjai: 6 = 1,1, 50 1,6-2,9, 3,5-4,2, 4,42 és 5,3-6,0. 2. példa 55 (III) általános képletű vegyület, ahol Rj és R2 együtt -CH2 CH 2 -csoportot jelent, Rí o és RM klóratomot jelentenek, és a hullámos vonal endo-konfigurációt jelöl 60 56 g, az 1. példa szerint előállított (II) általános képletű vegyület és 80 g trietilamin 300 ml Skellysolve B-vel (izomer-hexán-elegy) készített oldatát keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és az oldatba 3 óra alatt 100 g diklóracetilklorid 65 Skellysolve B-vel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és a szilárd anyagokat kiszűrjük. A szűrőlepényt Skellysolve B-vel mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot vízzel, 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Sötétbarna olaj alakjában 91 g terméket kapunk. A szűrőlepény és a vizes mosófolyadékok feldolgozásával további 13 g terméket különítünk el. Egy másik eljárásváltozat szerint a trietilamint a (II) általános képletű vegyület és a diklóracetilklorid oldatához adjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a trietilamint és a dikióracetilkloridot egyszerre adagoljuk külön-külön tartályból a (II) általános képletű vegyület Skellysolve B-vel készített oldatához. A termék fizikai állandói a következők: Rf = 0,75 (vékonyrétegkromatogram, 10% acetont tartalmazó benzol), NMR spektrum: jellemző sáv 6 = 4,34-nél, IR spektrum: jellemző sáv 1805cm_1-nél. 3. példa (IV) általános képletű-vegyület, ahol R,' és R 2' metil-csoportot és a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent 104 g, a 2. példában kapott (III) képletű vegyület 1 liter vízmentes metanollal készített oldatához 100 g ammóniumkloridot, és kis részletekben cinkport adunk. Az elegyet 60 C°-ra hagyjuk melegedni. 200 g cink beadagolása után a reakcióelegyet 80 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot diklórmetánnal és 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, és az elegyet szűrjük. A diklórmetános oldatot 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Sötétbarna olajos anyagként 56 g terméket kapunk, a termék infravörös abszorpciós spektrumában 1760 cm"' -nél maximum jelenik meg. 4. példa (V) általános képletű vegyület, ahol Rj' és R 2' metil-csoportot és a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent, és (VI) képletű vegyület, ahol a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent 56 g, a 3. példában előállított (IV) általános képletű vegyület 400 ml diklórmetánnal készített oldatához 40 g káliumhidrogénkarbonátot adunk, és az elegyet 10 C°-ra hűtjük. Az elegyhez 40 perc alatt 55 g 85%-os m-klór-perbenzoesav 600 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át 10C°-on keverjük, majd 40 percig 6
