167192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
9 167192 10 C12 C=C=0 képletű vegyületeket, előnyösen C12 C=C=0 képletű vegyületet alkalmazunk. Az utóbbi vegyületet előnyösen magában a reakcióelegyben állítjuk elő 0,5-2,0-szeres feleslegben vett diklóracetükloridból, tercier amin (például trietilamin, tributilamin, piridin vagy 1,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktán) és oldószer (például n-hexán, ciklohexán vagy hexán-izomerelegyek, így Skellysolve B) jelenlétében, 0C° és 70 C° közötti hőmérsékleten [lásd pl. Corey és munkatársai: Tetrahedron Letters No. 4, 307-310 (1970)]. A C12C=C=0 képletű ketént úgy is előállíthatjuk, hogy a reakcióelegyhez triklóracil-halogenidet és cinkport adunk. Ebben az esetben tercier amin használatára nincs szükség. A c) lépésben a (III) általános képletű monovagy dihalogénketont -ahol R,, R2, R 10 , Rn és a hullámos vonal jelentése a fenti - a sztöchiometrikus Zn: 2C1 aránynál 2-5-ször nagyobb mennyiségű cinkporral redukáljuk. A reakciót oldószerben, például metanolban, etanolban, etilénglikolban és hasonló anyagokban, ecetsav, ammóniumklorid, nátriumhidrogénkarbonát vagy nátrium-dihidrogénfoszfát jelenlétében hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót vizes oldószerben, például metanol-dietiléter-víz elegyben, tetrahidrofurán-víz elegyben vagy dioxán-víz elegyben, körülbelül 0—50C°-on, alumíniumamalgám jelenlétében hajtjuk végre. Rövidszénláncú alkanolos közegben átésztereződés megy végbe, ezért ezután R1( és R2 ' rövidszénláncú alkil-csoportot is jelenthet. A d) lépésben a (IV) általános képletű triciklusos vegyületet —ahol R^, R2' és a hullámos vonal jelentése a fenti- ismert módon alakítjuk át a megfelelő laktonná, például úgy, hogy a kiindulási anyagot bázis, így alkálifémhidroxidok, -hidrogénkarbonátok vagy -ortofoszfátok jelenlétében hidrogénperoxiddal, perecetsawal, perbenzoesawal, m-klór-perbenzoesawal vagy hasonló oxidálószerrel reagáltatjuk. Az oxidálószert és a ketont előnyösen 1 :1 mólarányban használjuk fel. Az e) lépésben az (V) általános képletű vegyületet — ahol Rí', R2' és a hullámos vonal jelentése a fenti — ismert savas hidrolízissel alakítjuk át a (VI) képletű aldehiddé- ahol a hullámos vonal jelentése a fenti. Savként híg ásványi savakat, ecetsavat, hangyasavat vagy hasonlókat alkalmazhatunk. A reakciót oldószerben, például acetonban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Az f) lépésben a (VI) képletű aldehidet Wittig-reakcióval, hex-3-inil-trifenil-foszfóniumbromid felhasználásával alakítjuk (VII) képletű vegyületté. A Wittig-reagens előállításához l-hex-3--inil-halogenideket, előnyösen a megfelelő bromidokat használjuk fel. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett (I), (VI) vagy (IV) általános képletű oxo-vegyületek racém elegyeit a következőképpen rezolválhatjuk: a) az oxo-vegyületeket optikailag aktív efedrinnel reagáltatva oxazolidin-diasztereomerek elegyévé alakítjuk, b) legalább az egyik oxazolidin-diasztereomert 5 elkülönítjük az elegyből, c) az oxazolidin-vegyület hidrolízisével felszabadítjuk az optikailag aktív oxo-vegyületet, és d) az optikailag aktív oxo-vegyületet elkülönítjük. 10 Az (I) képletű biciklusos aldehid rezolválása során az aldehidet optikailag aktív efedrinnel, például d- vagy 1-efedrinnel vagy d- vagy 1-pszeudoefedrinnel reagáltatjuk. A reagenseket 15 közel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót oldószerben, például benzolban, izopropiléterben vagy diklórmetánban hajtjuk végre. A reakció viszonylag széles hőmérséklettartományban (például 10—80 C°-on) könnyen végbemegy, a 20 mellékreakciók kiküszöbölése érdekében azonban előnyösen 20-30 C°-on dolgozunk. Az (I) képletű vegyület átalakítása néhány perc alatt lezajlik. Az oldószert ezután előnyösen vákuumban lepároljuk. Termékként oxazolidin-diasztereomereket ka-25 punk. Az elegyből ismert módon, például kristályosítással vagy kromatografálással elkülönítjük az egyik (vagy mindkét) diasztereomert. Az elkülönítést előnyösen kristályosítással végezzük. A kapott szilárd oxazolidint megfelelő oldószerből, például 30 izopropiléterből többször átkristályosítjuk, és így az egyik diasztereomert lényegében teljesen tiszta állapotban kapjuk. Ezután az oxazolidin ismert módon végrehajtható hidrolízisével felszabadítjuk az aldehidet. Azt tapasztaltuk, hogy a hidrolízist 35 különösen előnyösen végezhetjük vízzel megnedvesített szilikagél-oszlopon, ahol az oszlop egyúttal elválasztja az efedrin-vegyületet az aldehidtől. Az eluátumfrakciókat ezután összegyűjtjük, és így az optikailag aktív (I) képletű aldehidet 40 elkülönítjük. Az átkristályosított diasztereomer anyalúgjai az ellenkező konfigurációjú optikai izomert tartalmazzák. A második diasztereomert előnyösen azonban 45 nem ebből az anyalúgból különítjük el, hanem úgy járunk el, hogy az (I) képletű aldehidet az ellenkező konfigurációjú efedrin-vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott szilárd anyagot - ami a második diasztereomer— a fenti módon tovább 50 reagáltatjuk. A fenti eljárással rezolválhatók a (VI) és (IV) általános képletű acetálok is. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen 55 ismertetjük. A példákban ismertetett infravörös spektrumokat Perkin—Elmer 421 infravörös spektrofotométeren vettük fel. Amennyiben mást nem közlünk, a spektrumfelvételhez hígítatlan (tiszta) 60 mintákat használtunk. Az NMR spektrumokat Varian A-60 spektrofotométeren vettük fel, deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard alkalmazásával. A cirkuláris dikroizmus-görbéket Cary 60 kiíró 65 spektropolariméteren vettük fel. 5
