167192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
7 167192 8 Mindkét eljárásban gyakran képződik közbenső termékként a (X) képletű glikol monoformiátja. E vegyületet általában nem különítjük el, hanem lényegében 100%-os hangyasawal reagáltatva (XI) képletű diol-diformiáttá alakítjuk. A (XI) képletű diol-diformiát a formil-csoportot az oldalláncban a- vagy 0-konfigurációban tartalmazó izomerek formájában képződik. Az izomerelegyet elválasztás nélkül közvetlenül átalakítjuk a (IX) képletű diol megfelelő izomerelegyévé úgy, hogy a diol-diformiátot rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban valamely gyenge bázissal, például alkálifém-karbonáttal, -hidrogénkarbonáttal vagy -foszfáttal, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidrogénkarbonáttal reagáltatjuk. A lúgos hidrolízist 10-50 C°-on, előnyösen körülbelül 25 C°-on hajtjuk végre. Termékként a (IX) képletű diol a- és /3-konfigurációjú izomerjeinek elegyét kapjuk. Az a- és j3-diolokat ismert módon különítjük el egymástól. Különösen előnyösen kromatográfiás módszereket alkalmazunk, adszorbensként például szilikagélt vagy alumíniumoxidot használunk. Ezután a kapott (IX) képletű vegyületet tetrahidropiraniléterévé alakítjuk, majd a kapott tetrahidropiraniléter-vegyület lakton-gyűrűjéhez kapcsolódó oxo-csoportot hidroxil-csoporttá redukáljuk. A redukcióhoz olyan reagenseket használhatunk fel, amelyek a ketonos karbonil-csoportokat redukálják, az észter-csoportokat (és amennyiben a telítetlen kötéseket nem kívánjuk telíteni, a szén-szén többszörös kötéseket) viszont nem. Redukálószerként például a következő vegyületeket használhatjuk fel: bórhidridek, előnyösen nátrium-, kálium- cink-bórhidrid, lítium-(tri-terc-butoxi)-alumíniumhidrid, fém-trialkoxi-bórhidridek, például pátiam ínmetoxi-bórhidrid, lítium-bórhidrid, di-izobi1 >1 aJ .mmiumhidrid. \? ig> kapott (XIII) képletű vegyületet ezután i V. ittig-reakció szokásos körülményei között i (Cií2) 4 -COOH általános képletű reagensből .S'ii H<il klór- vagy brómatomot jelent -c I! J -f a trifenil-4-karboxi-butilidén-foszfbránnal íeagdlutjuk. A kapott (XIV) képletű vegyület liidroxil-csoportját ezután oxo-csoporttá oxidáljuk, majd a tetrahidropiranil védőcsoportokat lehasítjuk. Az i-pení-2-inil-csoportot a szintézis tetszés szerinti lépésében redukálhatjuk cisz-l-pent-2-enil-csoporttá. Redukálószerként bármilyen reagenst felhasználhatunk, amely az acetilénszerűen telítetlen kötést cisz-etilén-kötéssé alakítja. Különösen előnyösen alkalmazhatunk katalizátor (például 5% palládiumot tartalmazó palládium-báriumszulfát-elegy) jelenlétében hidrogént. A redukciót célszerűen piridin jelenlétében végezzük (v.o. Fieser és munkatársai: „Reagents for Organic Syntheses" 566-567. oldal, John Wiley and Sons Inc., New York, N. Y. (1967)]. A (D) reakcióvázlaton feltüntetett szintézis első lépésében — amely azonos lehet a (B) reakcióvázlaton feltüntetett eljárás első lépésével- a (VII) képletű vegyületet (X) képletű vegyületté hidroxilezzük. A hidroxilezést önmagában ismert módon, például a 69/4809 sz. Dél-Afrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírásban közölt eljárással végezhetjük. A megfelelő endo- és exo-alkének hidroxilezése során különböző izomer glikolokat kapunk attól függően, hogy a —CH=CH— csoport cisz- vagy transz-helyzetű, illetve hogy a felhasznált reagens a 5 hidroxil-csoportot a cisz- vagy transz-helyzetbe viszi-e be. Énnek megfelelően az endo-cisz-olefinből cisz-hidroxilező reagens (például ozmiumtetroxid) felhasználásával két izomer eritroglikolból álló elegyet kapunk, míg az endo-transz-olefinekből 10 transz-hidroxilező reagens (például hidrogénperoxid) felhasználásával ugyancsak két izomer eritroglikolból álló elegyet kapunk. Az endo-cisz-, illetve endo-transz-olefinek transz-, illetve cisz-hidroxilező reagensek felhasználásával ugyanezt a két treo-15 -glikol-izomerből álló elegyet adják. A kapott izomerelegyből a tiszta glikol-izomereket szilikagélen végrehajtott kromatografálással különíthetjük el. Az elkülönítésre azonban nincs minden esetben szükség, ugyanis a (D) reakcióvázlatban (vagy a (B) 20 reakcióvázlatban) ismertetett további lépésekben az izomerelegyeket is felhasználhatjuk. A (D) reakcióvázlaton feltüntetett szintézis következő lépésében a (X) képletű vegyület glikolos hidrogénatomjait R90 2 S- csoportokra 25 cseréljük - ahol R9 1-5 szénatomos alkil-csoportot jelent -, majd a kapott (XVII) képletű vegyületet 0-60 C -on vízzel elegyítjük. Ez utóbbi lépésben (IX) képletű diol képződik, amelyet a (B) reakcióvázlaton ismertetett módon alakítunk 30 PGEj-má. A kiindulási anyagként felhasznált (VII) képletű vegyületet előnyösen az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állítjuk elő. A következőkben az eljárás egyes lépéseit részletesen ismertetjük. 35 a) lépés: Az (I) képletű racém vagy optikailag aktív biciklo[3,l,0]hex-2-én-6-karboxaldehidet (II) általános képletű racém vagy optikailag aktív acetállá alakítjuk — ahol Rt és R 2 együtt -CH2 CH 2 - vagy -CH 2 -C[rövidszénláncú-40 alkil]2 -CH 2 -csoportot képez, és a hullámos vonal exo- vagy endo-konfigurációt jelent. Az (I) képletű vegyületet például glikolokkal reagáltathatjuk. Glikolvegyületként például etilénglikolt, vagy 2,2--dimetil-l,3-propándiolt használhatunk fel. 45 A reakciót a szakirodalomban ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Eljárhatunk például úgy, hogy a reagenseket benzolban oldjuk, majd az elegyet a képződött víz azeotrop ledesztillálása közben forraljuk. A reakció meggyorsítása érdeké-50 ben az elegyhez savjellegű katalizátort, például p-toluolszulfonsavat, triklórecetsavat, cinkkloridot, vagy hasonló vegyületet adhatunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a reagensek és a katalizátor elegyét vízmegkötőszer, például ortohangyasav-trímetilészter 55 jelenlétében 40-100 C°-on tartjuk. A reakciót az utóbbi esetben közömbös oldószer, például benzol, kloroform, toluol vagy széntetraklorid jelenlétében végezzük. Az aldehid és a glikol aránya előnyösen 1 :1 és 1 : 4 közötti érték lehet. 60 A b) lépésben a (II) általános képletű acetátokat RioRnC=C=0 általános képletű keténekkel reagáltatjuk -ahol R10 brómatomot vagy klóratomot jelent, és Rn jelentése hidrogénatom, brómatom vagy klóratom. Reagensként például 65 HBrC=C=0, HC1C=C=0, Br2 C=C=0 vagy 4
