167192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
5 167192 6 A fenti gyógyászati célra előnyösen helyileg alkalmazható készítmény - például aeroszol-permet, mikronizált por-permet, izotóniás vizes oldat, kenőcs, krém vagy balzsam - formájában visszük fel a hatóanyagot a kezelendő felületre. A készítmények előállításához gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat használunk fel. Egyes esetekben - például ha az égés helyén a bőr nagyobb mennyiségű folyadékot veszített, vagy ha nagyobb bőrfelület pótlására van szükség - a hatóanyagot szisztematikus úton, például intravénás injekció vagy infúzió formájában juttathatjuk a szervezetbe. Az utóbbi kezelés során az injekciós vagy infúziós oldathoz egyéb komponenseket is adhatunk, vagy a kezeléssel párhuzamosan vér- vagy plazma-infúziót is végezhetünk. A hatóanyagot továbbá a sérülés helyéhez közel intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában is beadhatjuk, ezen kívül orális, szublingvális, bukkális, rektális vagy intravaginális készítményeket is alkalmazhatunk. A hatóanyagot a kezelendő egyed testsúlyától, korától, egészségi állapotától, és a beadás módjától függően különböző dózisokban adhatjuk be. Másod- és/vagy harmadfokú égést szenvedett, 5-25 cm2 területű bőrfelület helyi nedves kezelésére például milliliterenként 5-1000 jug PGE3-t tartalmazó izotóniás vizes oldatot használhatunk fel. Helyi kezelés céljára a PGE3 -t ismert antibiotikumokkal (például gentamicinnel, neomicinnel, polymyxin B-vel, bacitracinnal, spectinomicinnel vagy oxitetraciklinnel), antibakteriális hatóanyagokkal (például mafenide-hidrokloriddal, szulfadiazinnal, furazóliumkloriddal, vagy nitrofurazonnal) vagy kortikoszteroidokkal (például hidrokortizonnal, prednizolonnal, metilprednizolonnal vagy fluprednizolonnal) együtt is felhasználhatjuk. Az egyéb hatóanyagokat a szokásos dózisban alkalmazzuk. A PGE3 -t, dl-PGE 3 -t vagy azok 15-epimerjeit a találmány szerint a következőképpen állíthatjuk elő: (1) valamely (IX) képletű optikailag aktív vagy racém vegyületet - ahol a hullámos vonal a- vagy ^-konfigurációt jelent - dihidropiránnal reagáltatunk, (2) a kapott optikailag aktív vagy racém (XII) képletű vegyület - ahol THP tetrahidropiranil-csoportot jelent — lakton-gyűrűjéhez kapcsolódó oxo-csoportot bórhidrid- vagy alumíniumhidrid-típusú redukálószerrel hidroxil-csoporttá redukáljuk, (3) a kapott (XIII) képletű optikailag aktív vagy racém vegyületet Hal-(CH2) 4 -COOH általános képletű vegyületből - ahol Hal klór- vagy brómatomot jelent - kialakított trifenil-4-karboxi-butilidén-foszforánnal alkilezzük, (4) a kapott (XIV) képletű vegyület 9-es helyzetű hidroxil-csoportját krómsavanhidrid-kénsav-víz eleggyel oxo-csoporttá oxidáljuk, (5) a kapott (XV) képletű vegyület tetrahidropiraniloxi-csoportjait sav, víz és szerves oldószer jelenlétében hidroxil-csoportokká alakítjuk, és (6) a kapott vegyület -C^C- csoportját az 1-5. lépések bármelyike előtt vagy után katalitikus hidrogénezéssel cisz-CH=CH- csoporttá redukáljuk. A találmány szerinti eljárást a (B) reakcióvázlat utolsó öt lépésében szemléltetjük. A (B) reakcióvázlat megelőző lépéseiben, valamint a (C) és (D) reakcióvázlaton a (IX) általános képletű kiindulási 5 anyag előállításmódjait tüntettük fel, (VII) képletű vegyületekből kiindulva. A reakcióvázlatokon a -C^C- csoport cisz-CH=CH- csoporttá alakítását utolsó lépésként tüntettük fel, ez a redukciós lépés azonban a 10 szintézis tetszés szerinti szakaszában elvégezhető. A szintézist tetszés szerinti közbenső termékkel kezdhetjük. A (B) reakcióvázlaton feltüntetett eljárás első 15 lépésében a (VII) képletű vegyületek peroxid-vegyületekkel, például hidrogénperoxiddal, vagy előnyösen szerves perkarbonsavakkal elegyítve alakítjuk (VIII) képletű epoxid-vegyületté. Perkarbonsavként például perhangyasavat, perecetsavat, per-20 laurilsavat, perkámforsavat, perbenzoesavat, m-klór-perbenzoesavat vagy hasonló vegyületeket, célszerűen perecetsavat alkalmazunk. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (VII) képletű vegyületet körülbelül 1 ekvivalens 25 persawal vagy hidrogénperoxiddal elegyítjük. A reakciót célszerűen közömbös hígítószerben, például kloroformban végezzük. A reakció rendszerint gyorsan lezajlik. A (VIII) képletű epoxid-vegyületet ismert módon különítjük el a reakció-30 elegyből, például úgy, hogy a hígítószert lepároljuk, és adott esetben eltávolítjuk a felhasznált persavnak megfelelő savat. Az epoxid-vegyület további tisztítására a következő lépések szempontjából általában nincs szükség. 35 A (B) reakcióvázlat első lépése azonos a (C) reakcióvázlat első lépésével. A (VIII) képletű epoxid-vegyületet kétféle módszerrel alakíthatjuk (XI) képletű diformiáttá. Az egyik módszer szerint — amelyet a (B) 40 reakcióvázlaton tüntettünk fel - az epoxid-vegyületet (IX) képletű diol és (X) képletű glikol elegyévé hidrolizáljuk. Reagensként hangyasav közömbös oldószerrel, például acetonnal, dimetilszulfoxiddal, etilacetáttal vagy tetrahidrofuránnal képezett híg 45 oldatát alkalmazzuk. A reakciót -20 C° és 100C° közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 C°-on hajtjuk végre. Alacsonyabb hőmérsékleten a reakciósebesség kedvezőtlen mértékben csökken, míg magasabb hőmérsékleteken nem kívánt mellék-50 reakciók mennek végbe, amelyek csökkentik a termékelegy hozamát. Ezután a glikol-diol elegyet körülbelül 25 C° hőmérsékleten hangyasavval -előnyösen lényegében 100%-os hangyasavval — reagáltatjuk, és így a (XI) képletű diol-diformiát-55 hoz jutunk. A „lényegében 100%-os hangyasav" kifejezésen legalább 99,5%-os tisztasági fokú hangyasavat értünk. A másik módszer szerint - amelyet a (C) reakcióvázlaton tüntettünk fel -' a (VIII) képletű 60 epoxid-vegyületet közvetlen formolízisnek vetjük alá. Az epoxid-vegyületet körülbelül 25 C° hőmérsékleten hangyasawal, előnyösen lényegében 100%-os hangyasavval reagáltatjuk. Reakcióközegként közömbös oldószereket, például diklórmetánt, 65 benzolt vagy dietilétert alkalmazhatunk. 3
