167187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
167187 3 4 ból azonban kitűnik, hogy az említett észter előállítása rendkívül körülményes és technikai szintézisre alkalmatlan. E hátrány kiküszöbölése céljából az 1 793 678 sz. DOS-ban javasolt eljárás szerint a kiindulási anyagként felhasznált p-metoxi-fenil-hidrazint előbb Nj-acilezésnek vetik alá, majd ezután végzik el a levulinsawal történő kondenzációt. Az eljárás kielégítő kitermeléssel végezhető el ugyan, azonban körülményes, minthogy az acilezés előtt az N2 -nitrogénatomot meg kell védeni, majd az acilezés után a védő-csoportot le kell hasítani. Az eljárást a B-reakciósémán mutatjuk be. Megkísérelték továbbá az indol-gyűrű acilezésének különösen reakcióképes acilezőszerekkel történő elvégzését. így pl. p-klór-benzoilcianidot javasoltak amin katalizátor jelenlétében. Ez a vegyület azonban ipari méretekben csak költséges biztonsági rendszabályok foganatosítása esetén alkalmazható, mivel nyomnyi nedvesség jelenlétében már szobahőmérsékleten benzoesavra és hidrogéncianidra bomlik. Az acilezett indol-származékok jobb kitermeléssel állíthatók elő könnyen bomló, nagyon reakcióképes vegyes anhidridek (pl. p-klór-benzoesavanhidrid és szénsavmonoetilészter (IX) képletű vegyes anhidridje) segítségével katalitikus mennyiségű amin (pl. trietilamin) jelenlétében (1 693 001 sz. NSzK-beli szabadalmi leírás). Ez a módszer azonban bizonyos hátrányokkal rendelkezik. Gyakran erősen szennyezett termékek keletkeznek, melyek tisztítása csak kromatográfiás úton, tehát iparilag nehezen kivitelezhető módon történhet. További hátrány, hogy a felhasznált acilezőszerek kevéssé stabilak és a bomlás már olyan hőmérsékleten számottevő mértékeket ölt, melyeknél az N-acilezés még nem játszódik le kielégítően. Bomlástermékként benzoesavetilészter (mely már nem használható fel acilezésre) és benzanhidrid keletkezik [J. Org. Chem. 24, (1959) 775. oldal, reakcióegyenlet]. Ez utóbbi vegyület csak korlátozott mértékben alkalmazható acilezőszerként, minthogy az 1 695 484 sz. DOS-ból ismereté's, hogy az indol-gyűrűnek p-klór-benzanhidriddel katalitikus mennyiségű kámforszulfonsav jelenlétében való acilezésekor az acilezés csak 5%-os kitermeléssel végezhető el (6. oldal). Megkíséreltük a kitermelést savas katalizátorokkal (pl. hidrogénbromiddal, trifiuormetilszulfonsawal, alumíniumkloriddal vagy bórtrifluoriddal) javítani, saját kísérleteink azonban nem jártak sikerrel. A 649 169 sz. belga szabadalmi leírásban és a 65.17257 sz. holland közzétett bejelentésben további 8 lépéses eljárást ismertetnek. Ennek hátránya egyrészről, hogy a sok reakciólépés és a számos kromatográfiás tisztítás miatt gyenge termelést biztosít, másrészről drága és nehezen kezelhető vegyületek (metiltrifenilfoszfóniumjodid, butillítium és lítium-alumínium-tri-tercier-butoxihidrid) alkalmazását teszi szükségessé. A találmány alapja az a meglepő felismerés, hogy az indol-gyűrű jó kitermeléssel, az átlagosnál tisztább terméK képződése közben közvetlenül N-aciiezhető oly módon, hogy a könnyen beszerezhető megfelelő benzoiikloridot iners oldószerben az =NH—csoportot tartalmazó indol-vegyüíettel magasabb hőmérsékleten melegítjük. Amennyiben oxigén kizárása mellett dolgozunk, a reakció különösen kedvezően játszódik le. Nem volt előrelátható, hogy a reakcióban felszabaduló 5 sósav a 200 C°-os vagy magasabb hőmérsékleten az indol-vegyületet nem támadja meg, a fent említett savas katalizátorok esetében ugyanis az üidol-vegyület károsodott. Találmányunk tárgya új és kémiailag újszerű 10 eljárás (IV) általános képletű vegyületek, különösen az (V) és (VI) képletű vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben Y jelentése benzil-csoport vagy -CH2-COOCH 2 -C 6 H 5 képletű csoport) 15 valamely (VIII) általános képletű vegyülettel kondenzálunk (mely képletben X jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxi- vagy nitro-csoport) legalább 100C°-os hőmérsékleten, iners oldószerben. 20 Aminők -közöttük ciklikus aminők— lúgos közegben történő benzoilezése a technika ismert állásához tartozik. Indol esetében az acilezést megnehezíti az a körülmény, hogy az indol-gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó hidrogénatom bazici-25 tását a szomszédos kettőskötés erősen csökkenti. E hatás kiküszöbölése céljából az N-acilezést oly módon kísérelték meg elvégezni, hogy a 2,3-kettőskötést előbb hidrogénezték, majd a megerősödött bazicitású nitrogénatomot acilezték, végül a kettős-30 kötést dehidrogénezéssel ismét kialakították (1 470 073 sz. közzétett NSzK-beli szabadalmi bejelentés). Savas közegben és elsősorban iners, nem-vizes oldószerekben az oldott aminhoz savat adva az amin sója alakjában általában kiválik, 35 minthogy a sók iners oldószerekben általában oldhatatlanok. Ezért várható lett volna, hogy az indol-származék p-klór-benzoilkloriddal történő acilezésekor felszabaduló sósav a jelenlevő indol-származékkal azonnal sót képez, mely a 40 reakcióelegyből kiválik. A fentiek alapján tehát meglepő és előre nem látható volt, hogy a találmányunk szerinti eljárásnál alkalmazott körülmények között sav jelenlétében az acilezés sikeresen elvégezhető. 45 A kiindulási anyagként felhasznált (VII) általános képletű vegyületek ismertek. Előállításuk a 802 358 sz. belga szabadalmi leírásban (5. példa) és a 6 406 404 sz. holland szabadalmi bejelentésben került ismertetésre. A (VIII) általános képletű 50 vegyületek irodalma a következő: benzoilklorid, Beilstein: Handbuch der Organischen Chemie 9, 182, 55 p-klór-benzoilklorid, Beilstein: 9, 341, 4-klór-3-nitro-benzoilklorid, Beilstein: 9,403, 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid, Beilstein: 10, 487. Iners oldószerként 100 C°-nál magasabb forrás-60 pontú és a reakció-komponensekkel [különösen a (VII) általános képletű vegyülettel] ezen a hőmérsékleten nem reagáló oldószereket alkalmazhatunk. E célra pl. az alábbi oldószerek használhatók: aromás szénhidrogének (pl. toluol, etil-ben-65 zol, izopropil-benzol, butil-benzol, dietil-benzol, 2 /
