167158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[alfa-imidoilaminoalkanoilamino]-aracil- amino penám-3-karbonsavak előállítására

9 167158 10 A szakember számára könnyen érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek az amidino- és imidoilaminocsoportok jelenléte következtében elég bázisosak ahhoz, hogy savaddíciós sókat képezzenek. Ezek a sók, főképpen a gyógyászatflag elviselhető savaddíciós sók ugyancsak a találmány oltami körébe tartoznak. A bázisos sókat képező találmány szerinti vegyületek kemoterápiás hatásának hasznosítása során természetesen elkerülhetetlen a gyógyászatilag elviselhető sók alkalmazása. A vízoldhatatlanság, nagy toxicitás, nem kristályos jelleg némely sót ugyan alkalmatlanná vagy kevésbé alkalmassá tesz egy adott gyógyászati felhasználásra, de a vízben oldhatatlan vagy toxikus sók a sók megbontásával a megfelelő savakká, vagy más, gyógyászatilag elviselhető bázisos sókká alakíthatók. A gyógyászatilag elviselhető sók előnyösen a nátrium-, alumínium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, ammónium- és szubsztituált ammóniumsók, például a prokain, dibenzilamin, N,N-bisz-(dehidroabietil)-etiléndiamin, 1-efenamin, N-etilpiperidin, N-benzil-(3--fenetilamin, N,N'-dibenzil-etiléndiamin, trietilarnin, valamint a benzilpenicillinnel sóképzésre használt más aminokkal alkotott sók. A találmány szerint előállított új penicillinek számos mikroorganizmus — beleértve mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumokat — ellen in vitro hatást mutatnak. A vegyületek hasznosítható aktivitása könnyen kimutatható in vitro kísérletekben számos mikroorganizmussal szemben, valamely agy - szív infúziós közegben a szokásos kétszeres sorozathígítási technikával. A találmány szerinti vegyületek in vitro hatásuk alapján alkalmasak helyi kezelésre. Kenőcsök, krémek és hasonlók alakjában, vagy sterilizálási célokra, például betegszoba használati eszközeinek sterilizálására. A találmány szerinti új penicillinek hatásos antibakteriális szerek in vivo is, állatoknál és embereknél, nemcsak parenterális, hanem orális kezelés esetében is. Az egyes személyeknél legalkalmasabb dózist természetesen végül is az orvos szabja meg és ez igen különböző lehet az életkor, testsúly és a páciens reagálása, valamint a szimptómák jellege és elterjedése, a kezelt bakteriális fertőzés természetes és az alkalmazott szer farmakodinamikai tulajdonságai szerint. A kompozíció orális alkalmazásánál gyakran előfordul, hogy ugyanazon hatás eléréséhez nagyobb mennyiségű hatóanyagot kell alkalmazni, mint parenterális kezelés esetében. Az említett faktorokat tekintetbe véve a találmány szerinti vegyületek hatásos napi orális dózisa embereknél kb. 10-100 mg/kp/nap, előnyösen kb. 50-75 mg/kg/nap egyetlen dózisban vagy elosztva, és a parenterális dózis 25-100 mg/kg/nap, előnyösen kb. 20-75 mg/kg/nap. Ezek a dózisok a fertőzés szimptómáit csökkentik. A fenti értékek csak szemléltető jellegűek, egyéni esetekben természetesen magasabb vagy alacsonyabb dózishatárok is megfelelhetnek. Mint már említettük, a találmány szerinti penicillinek széles hatásspektrummal rendelkező antibiotikumok, amelyek sok más penicillin-analógtól eltérően a Gram-negatív, főképpen az Escherichia coli, Pseudomonas és Klebsiella mikroorganizmusokra erős gátló hatással vannak. A találmány 5 szerinti penicillinek a legtöbb penicillinnél rezisztensebbnek látszanak a penicillináz lebontó hatásával szemben. A penicillináz enzimet bizonyos baktériumok termelik, s ez a penicillint inaktív penám-3-karbonsawá bontja le. 10 A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek a következők: 6-[2-feml-2-(formimidoilamino-acetamido)-acetamido]-panám-3-karbonsav 15 6-[2-fenil-2-(acetimidoilamino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(propionimidoilamino-acetamido] -acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(butirimidoilamino-acetamido)-20 -acetamidoj-penám-3-karbonsav 6-[2-fenü-2-(izo-butirimidoüamino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav 6-[2-fenü-2-(benzimidoilamino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav 25 6-[2-fenil-2-(p-klórbenzimidoilamino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(p-fluorbenzimidoilamino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(p-brómbenzimidoilamino-30 -acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(2-furoimidoilamino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(2-tenoimidoilamino-acetamido)acetamido]-penám-3-karbonsav, 35 6-[2-fenü-2-(3,4-diWórbenzimidoil-amino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(3,5-diklórbenziniidoilaminoacetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenü-2-(3-dano-5-klórbenzimidoilamino-40 -acetamido)-acetamido]-pénám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(3-ciano-5-brómbenzimidoilamino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenü-2-(3,5-difluorbenzimidoilamino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 45 6-[2-fenil-2-(3,5-dijódbenzimidoilamino-acetamido)-acetamido ]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(3,5-dicianobenzimidoilaminoacetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(3,4,5-trijódbenzimidoüamino-50 -acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(m-klórbenzimidoilamino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(m-cianobenzimidoilaminoacetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 55 6-[2-fenfl-2-(2-pirroliUmidoilamino-acetantíno)-acetamido ]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(3,4-dibrómbenzimidoilamino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(3,5-dibrómbenzimidoilamino-60 -acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 6-[2-fenil-2-(3,5-bisz-(trifluormetil)-benzimidoilamino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 5-[2-fenil-2-(3,5-bisz-(metiltio)-benzimidoil-65 -amino-acetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav, 5