167158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[alfa-imidoilaminoalkanoilamino]-aracil- amino penám-3-karbonsavak előállítására
7 167158 8 R6 Re diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek mindegyike hidroxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, metiltio-, acetoxi-, metilszulfonil-, trifluormetil-, N,N-dimetilszulfamoil-csoport, jód-, klór-, fluor- vagy 5 brómatom, ciano-, karbetoxi- vagy allil oxicsoport, triszubsztituált fenilcsoport, ahol mindegyik szubsztituens fluor-, klór-, -piron-, 2-benzotiazolil-, 2-benzotienil-, szubsztituált 2-benzotienil-csoport, ahol a 10 bróm- vagy jódatom vagy metoxicsoport, vagy szubsztituált benzilcsoport, ahol a szubsztituens klór- vagy fluoratom, metoxi-, hidroxil-, diklór-metil-, vagy trifluormetilcsoport, 15 jelentése furil-, dibróm-2-furil-, tienil-, tenil-, tiazolil-, 2-benzoxazolil-, 2-benzo-4-jelentése adott esetben R9 , ahol R 9 piridil-, pirirtiidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 20 benzimidazolil-, pirrolil-, 2-pirrolinil-, pikolil-, szubsztituált piridilcsoport, ahol a szubsztituens fluor-, klór vagy brómatom vagy 2 klóratom 2 és 6 helyzetben, vagy piridil-1-oxidcsoport, 25 jelentése adott esetben R10 CH 2 -, ahol Rí o 1-3 szénatomos alkiltio-, 1-3 szénatomos alkilszulfinil-, 1-3 szénatomos alkilszulfonil-, feniltio-, benziltio-, szubszti- 30 tuált feniltiocsoport, ahol a szubsztituens metil- vagy metoxicsoport, fluor-, klórvagy brómatom, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, szubsztituált fenoxicsoport, ahol a szubsztituens klóratom, 2 klóratom 3 35 és 5, illetve 3 és 4 helyzetben, fluorvagy klóratom, hidroxil-, amino- vagy szubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens 2-4 szénatomos alkanoil-, 1-3 szénatomos alkil-, benzoil-, benzolszulfonil-, 40 szubsztituált benzoilcsoport, ahol a szubsztituens 2 klóratom 3 és 4 helyzetben és klóratom, 2-tenoil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens 2 klóratom 3 és 4 helyzetben vagy 45 klóratom, R! i hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és Ri2 fenil-vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - 50 oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol A, Ar és R! jelentése a fenti -valamely Rfi P-W-M 55 általános képletű vegyülettel - ahol P rövidszénláncú alkilcsoport, W jelentése -O- vagy -S- és M a (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol R2 , R5 , R 6 , R lt és R 12 jelentése a fenti, reagáltatjuk. 60 Az (I) általános képletű vegyületek szintézisét az Ai) reakcióvázlat szemlélteti, ahol Ar, A, Rt és R2 jelentése a fenti, Z az R 5 C(=NR 2 )NR,-, 65 RsC(=NH)NH-, R9 C(=NH)NH- és Rí 0 CH 2 C(=NH)NH- képletű csoport, P rövidszénláncú alkilcsoport, 0 = R5 , R 6 , R 9 , Ri 0 CH 2 —vagy Rí í Rí 2 C(OH)- és W jelentése -O- vagy -S-. Az (I) általános képletű vegyületekhez vezető iminoéter és 6-(a-aminoalkanoilamino)-aracilamino-penám-3-karbonsav reakcióját a reagensek ekvimolekuláris mennyiségeivel és a megfelelő iminoéter 5-20% feleslegével végezzük. Kívánatos továbbá, bár nem okvetlenül szükséges, hogy a kondenzációt a reakcióra nézve iners oldószerben végezzük. A megfelelő oldószerek vízmentes aprotonos, poláris oldószerek, így dimetilformamid hexametilfoszforamid. A reagensek elegyítésének rendje nem kritikus és a reagenseket egyesíthetjük ugyanabban az oldószerben oldva vagy előre feloldva reagáltathatjuk azokat. Az oldószert vagy az egyes reagensek oldatait a reakció végrehajtása előtt, célszerűen lehűtjük, hogy ezzel a mellékreakciók lehetőségét csökkentsük, amelyek felléphetnek, ha a reakció kezdeti fázisában valamely reagens nagy feleslegben van jelen. Ha a komponenseket már reagáltatjuk, a hütőfürdőt eltávolítjuk és hagyjuk, hogy a reakciókeverék szobahőmérsékletre melegedjék. A reakcióidő nem kritikus és azt a reakcióhőmérséklet, koncentráció és a kiindulási anyagok reaktivitása szabja meg. Ha szobahőmérsékleten dolgozunk, akkor a reakcióidő általában 1-8 óra. A reakció befejeződése után a kapott keveréket vagy oldatot azzal keveredő oldószerbe, például dietiléterbe öntjük, amelyben azonban a céltermék oldhatatlan. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel, acetonnal vagy metilénkloriddal mossuk és vákuumban szárítjuk. A szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek imidoilaminocsoportjai több különböző tautomer alakban létezhetnek, amelyek mind a találmány oltalmi körébe tartoznak. Mint azt már említettük, a találmány szerinti savas jellegű vegyületek jellemző vonása, hogy bázisos sókat képezhetnek. A találmány szerinti savas jellegű származékokat a megfelelő bázisokkal vizes vagy nem-vizes közegben reagáltatva alakítjuk bázisos sókká. A bázisos sók készítéséhez alkalmas bázisos reagensek különbözőek lehetnek, így szerves aminők, ammónia, alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogénkarbonátok, -hidridek és -alkoxidok, valamint alkáliföldfém-hidroxidok, -hidridek, alkoxidok és -karbonátok. Ilyen bázisok például az ammónia, primer aminők, így n-propilamin, n-butilamin, anilin, ciklohexilamin, benzilamin, p-toluidin, etilamin, oktilamin, továbbá szekunder aminők, így diciklohexilamin és tercier aminők, így dietilanilin, N-metilpirrolidin, N-metilmorfolin és 1,5-diazabiciklo[4,3,0]-5-nonén, nátriumhidroxid, káliumhidroxid, ammóniumhidroxid, magnéziumhidroxid, kalciumhidrid és báriumhidroxid.
