167158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[alfa-imidoilaminoalkanoilamino]-aracil- amino penám-3-karbonsavak előállítására
5 1671; A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját az (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elviselhető bázisos sóik képezik, ahol 5 A metilén- vagy 2-3 szénatomos alkilidéncsoport és R6 furil-, dibróm-2-furil-, tienil-, tenil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, 1,2,3-tiadiazolil-, 2,3-dihidro-l,4-tiazinil-, i$ 2-benzo-4-piron-, 2-benzoxazolil-, 2-benzotiazolil-, 2-benzotienil-, halogénnel szubsztituált 2-benzotienil-, benzofuril-, monovagy diszubsztituált tienilcsoport, ahol a szubsztituens bróm- vagy klóratom, met- 15 oxi-, metil-, R7 R 8 NS0 2 -képletű szulfamoilcsoport, ahol R7 és R 8 mindegyike hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy monometil- szubsztituált tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil- vagy izoxa- 20 zolilcsoport. A talámány szerinti vegyületek egy harmadik előnyös csoportját az (Ic) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elviselhető bázisos vagy 25 savaddíciós sóik képezik, ahol Ar fenil-, 4-hidroxifenil-, 2-tienil- vagy 3-tienil-csoport, A metilén- vagy 2-3 szénatomos alkuidén- -JQ csoport és R9 piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, benzimidazolil-, pirrolil-, 2-pirrolinil-, pikolil-, szubsztituált piridilcsoport, ahol a szubsztituens fluor-, klór- vagy brómatom, 35 vagy 2 klóratom 2 és 6 helyzetben, vagy' piridil-N-oxid-csoport. A talámány szerinti penicillinek és gyógyászatilag elviselhető bázisos sóik negyedik előnyös 40 csoportja az (Id) általános képlet körébe tartozik, ahol Ar fenil-, 4-hidroxifenil-, 2-tienil- vagy 3-tienil-csoport, 45 A metilén- vagy 2-3 szénatomos alkilidéncsoport és R10 1-3 szénatomos alkiltio-, 1-3 szénatomos alkilszulfinil-, 1-3 szénatomos ákilszulfonil-, feniltio-, benziltio-, szubsztituált fe- 50 niltiocsoport, ahol a szubsztituens metilvagy metoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, szubsztituált fenoxicsoport, ahol a szubsztituens klóratom, 2 klóratom 3 és 55 5, illetve 3 és 4 helyzetben, fluor- vagy klóratom, hidroxil-, amino- vagy szubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens 2-4 szénatomos alkanoil-, 1-3 szénatomos alkil-, benzoil-, benzol-szulfonil, szubszti- 60 tuált benzoilcsoport, ahol a szubsztituens 2 klóratom 3 és 4 helyzetben, vagy klóratom, 2-tenoil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens klóratom vagy 2 klóratom 3 és 4 helyzetben. 6S 6 A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elviselhető bázisos sóik ötödik előnyös csoportja az (le) általános képlet körébe tartozik, ahol Ar fenil-, 4-hidroxifenil-, 2-tienil- vagy 3-tie-nil-csoport, A metilén- vagy 2-3 szénatomos alkilidéncsoport, Rt 1 hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport és R12 fenil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. A szakember számára könnyen érthető, hogy a penicillin-oldallánc a-szénatomja, amelyhez az amidino- vagy az imidoilaminoalkanoilaminocsoport kapcsolódik, aszimmetrikus szénatom, amely két optikailag aktív izomert, a D- és L-diasztereoizomert, valamint a DL racemát alakot lehetővé teszi. Az eddigi tapasztalatoknak megfelelően az ilyen aszimmetrikus a-szénatommal rendelkező penicillinek közül a D-konfigurációval rendelkező, találmány szerinti vegyületek sokkal aktívabbak, mint az L-konfigurációjú vegyületek és sokkal előnyösebbek, bár a vegyületek L és DL alakjai is a találmány tárgyköréhez tartoznak. Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek valamely a-aminosavból származva az A alkilidéncsoporttal rendelkeznek, D, L és DL alakot feltételező aszimmetrikus szénatommal bírnak. Bár a kiindulási aminosavnak a nem természetes alakja, a D-alak az előnyösebb, a DL és L izomerek ugyancsak a találmány tárgyköréhez tartoznak. Az aszimmetrikus központok szempontjából meg kell említeni továbbá, hogy a 6-aminopenám-3-karbonsav-mag az alapvegyület, amelyből a talámány szerinti vegyületek származnak, több aszimmetrikus központtá rendelkezik. Az előfordulható izomerek nem jelentőségteljesek ebben az esetben, mivel a 6-aminopenám-3-karbonsavat, amelyből a táámány szerinti vegyületeket alítjuk, fermentációvá készítjük, és így a konfigurációja állandóan ugyanaz. A táámány szerint az (I) átalános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elviselhető sóikat állítjuk elő, ahol Ar fenil-, 4-hidroxifenil-, 2-tienil- vagy 3-tienil-csoport és O II Z jelentése a V—A—C— csoport, ahol A metilén- vagy 2-3 szénatomos ákilidéncsoport és V az (a), (b) vagy (c) átáános képletű csoport, ahol Rt és R 2 mindegyike hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos ákilcsoport, R5 naftil-, fenil-, benzil-, monoszubsztituát fenilcsoport, áiol a szubsztituens fluor-, klór, jód- vagy brómatom, metil-, metoxi-, acetil-, dimetilamino-, amidino-, fenil-, ciano-, trifluormetil-, amino-, hidroxil-, 2-5 szénatomos ákanoilamino-, metiltio-, nitro-, karbetoxi-, karboxamido-, metilszulfonil-, szulfamoil-, N-metilszulfamoil- vagy N,N-dimetilszulfamoil-csoport, 3
