167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
9 167151 10 azután második lépésként a kívánt B csoport (metil- vagy metoxicsoport) bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk. Az alkalmazandó reagens megválasztása tehát a bevinni kívánt B csoport jellegétől függ. Az eljárás harmadik lépésében azután az aminocsoportot ismét helyreállítjuk. A dl-7-a-azido kiindulási vegyületet a szakmában ismeretes módszerekkel redukáljuk a megfelelő dl-7-a-amino-cefalosporinná. Az így kapott 7a-amino-vegyülettel reagáltatandó (IX) általános képletű vegyület valamely aromás aldehid, amely adott esetben legalább egy elektronegatív helyettesítőt tartalmaz az o- vagy p-helyzetben, ez azt jelenti, hogy a (IX) általános képletben szereplő Gi, G2 és G3 helyettesítők közül legalább az egyik nitro-, szulfonil-, karboxil- vagy cianocsoportot, halogénatomot vagy valamely hasonló, észter, amid, vagy hasonló származék képzésére alkalmas csoportot képvisel. A Gi, G2 és G 3 helyettesítők közül a másik kettő akár hidrogén akár valamely az imént mondottaknak megfelelő elektronegatív helyettesítő lehet. (IX) általános képletű reagensként előnyösen p-nitro-benzaldehidet alkalmazunk, tehát G2 helyén nitrocsoportot, G! és G3 helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó aromás aldehidek. Alkalmazhatók azonban másfajta, karbonilcsoportot tartalmazó vegyületek, például egyéb aldehidek, ketonok, mint aceton, hexafluor-aceton, vagy pedig klorál, tehát általában olyan vegyületek, amelyek stabil amino-származékok képzésére alkalmasak. Felhasználhatók továbbá az említett célra policiklusos, vagyis 2—3 kondenzált gyűrűt tartalmazó aromás aldehidek is. Az (E) reakció-folyamatábrában szereplő további általános jelek, tehát R', Rt és B jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel. Az eljárás gyakorlati megvalósítása során a (VIII) általános képletű dl-7a-amino-cefalosporin-vegyületet valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben elegyítjük a (IX) általános képletű aromás karbonil-vegyület körülbelül ekvimolekuláris mennyiségével. Oldószerként erre a célra etanol, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid, tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, benzol, toluol, diklór-metán, kloroform és hasonlók alkalmazhatók. A reakció szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten könnyen végbemegy. Minthogy ez a kondenzáció egyensúlyi reakció és reakciótermékek egyikeként víz képződik, a keletkezett vizet valamely erre alkalmas ismert módszerrel, például azeotropos desztillációval, molekula-szűrőkkel, kémiai vízelvonással például kálium-karbonát, magnézium-szulfát vagy hasonlók alkalmazásával, vagy pedig borát-észterek alkalmazásával folyamatosan eltávolítjuk a reakció-rendszerből. Az erre a célre választott módszer az adott esetben lefolytatásra kerülő reakció körülményeitől is függ. A reakció befejeztével az oldószert elpárologtatjuk. A képződött (X) általános képletű imino-származékot elkülönítjük és tovább reagáltatjuk a következő reakciólépésben. Ebben a reakciólépésben az imino-nitrogénatommal szomszédos helyzetű szénatomra visszük be a kívánt B helyettesítőt. A reakciót valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például a fentebb említett oldószerek valamelyikében, valamely aktiválószer, mint szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében folytatjuk le. 5 Aktiválószerként számos különféle szerves vagy szervetlen bázis alkalmazható, jól használhatók erre a célra például a tercier (rövidszénléncú)-alkil-aminok, mint a trietil-amin, diizopropil-etilamin és hasonlók (az említett tercier-(rövidszénláncú)-alkil-10 -aminokban az egyes alkilcsoportok egyformák vagy különbözők lehetnek és célszerűen 1—4 szénatomot tartalmazhatnak. Felhasználható továbbá szerves bázisként piridin is. Ugyancsak alkalmasak e reakcióban bázisként való felhasz-15 nálásra a litium-alkil- és litium-aril-vegyületek, például az 1—4 szénatomot tartalmazó litium-alkilok, mint a terc-butil-litium, továbbá a fenil-litium. Jól használhatók az olyan szervetlen bázisok is, mint a nátrium-hidrid, valamint litium-amidok, mint li-20 tium-diizopropil-amid vagy kálium-terc-butoxid is. A (IX) általános képletű vegyület oldatához az említett aktiválószert közömbös gázlégkörben, alacsony (például —100 C° és 0 C° közötti, előnyösen —100C° és —60 C° közötti) hőmérsékleten adjuk 25 hozzá. Az aktiválószert oly mennyiségben alkalmazzuk, amely elegendő arra, hogy erős színváltozást okozzon a re akció elegyben. A reakcióelegy színe ugyanis indikátorként jelzi, hogy a (X) általános képletű vegyület aktivált alakban van jelen a 30 reakcióelegyben. Az aktivált (X) általános képletű vegyületet nem különítjük el a reakcióelegytől, hanem az ezzel reagáltatandó vegyületet közvetlenül a kapott reakcióelegyhez adjuk. 35 Az aktívat (X) általános képletű vegyülettel reagáltatandó reagens megválasztása természetesen attól függ, hogy milyen B csoportot kívánunk bevinni helyettesítőként a cefalosporin-származékba. Ha B helyén metoxicsoportot akarunk bevinni a 40 termékbe, akkor reagensként például dimetil-peroxidot, metil-terc-butil-peroxidot, metil-fenilszulfonátot, o-metil-dimetil-szulfoxónium-metoszulfátot vagy N-metoxi-piridinium-métoszulfátot alkalmazunk. Megjegyzendő, hogy a metoxicsoport bevitelének 45 egy másik alkalmazható módszere esetében úgy járhatunk el, hogy az aktívált (X) általános képletű vegyületet valamely halogénezőszerrel, mint N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk, majd ezt követőleg metanolizisnek vetjük alá a kapott ter-50 méket. Ha B helyén metilcsoportot kívánunk a végtermékben, akkor ennek a bevitelére például metil-szulfátot, metil-kloridot, metil-jodidot vagy megtil-bromidot alkalmazhatunk. Ha így előállítottuk a (XI) általános képletű 55 vegyületet, akkor az e vegyületben jelenlevő iminocsoportot aminocsoporttá alakítjuk át és így a (XII) általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt a reakciót oly módon folytathatjuk le, hogy a (XI) általános képletű vegyületet savas katalizátor 60 jelenlétében valamely aminnal reagáltatjuk. Aminként például anilin, hidrazin, valamely hidrazinszármazék, mint fenil-hidrazin, 2,4-dinitro-fenil-hidrazin és hasonlók alkalmazhatók. Savas katalizátorként valamely szokásos erős szervetlen vagy 65 szerves sav, például sósav, vagy p-toluolszulfonsav 5
