167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
167151 ,. 11 12 használható. Előnyösen anilin-hidrokloridot használunk erre a célra, amely az aminőn kívül egyúttal a kívánt savat is szolgáltatja a reakcióhoz. Ugyancsak előnyös kombináció az említett célra 2,4-dinitro-fenil-hidrazin és p-toluolszulfonsav együttes alkalmazása. Az aminocsoport felszabadítására alkalmazandó reakciókörülményeket oly módon választjuk meg, hogy nem kívánatos hidrolízis reakciók vagy a gyűrűrendszert károsító reakciók ne következzenek be, a reakciót előnyösen valamely rövidszénláncú, 1-5 szénatomos alkanolban, mint metanolban, etanolban vagy hasonlókban folytatjuk le, bár felhasználhatók erre a célra másfajta oldószerek, mint dimetoxi-etán vagy dimetil-formamid is. Célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk. A felhasználandó sav és az amin egymáshoz viszonyított mennyisége függ az adott esetben alkalmazott (IX) általános képletű aldehid minőségétől, valamint a felhasznált amintói is, minthogy az aminocsoport újbóli felszabadítása egyensúlyi reakcióként megy végbe. A szakmában járatos vegyész számára nem jelent problémát az alkalmazandó reagensek viszonylagos mennyiségeinek megállapítása. A (XI) általános képletű vegyület hidrolízisét például palládiumdikloriddal, víz jelenlétében folytathatjuk le. A fent leírt reakció-sorozatban képződő (X) és (XI) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók kiindulási anyagként értékes antibakteriális hatású, Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben egyaránt hatásos termékek előállítására. Ha a (XII) általános képletű vegyület aminocsoportját az alább ismertetendő módon acilezzük, akkor elsősorban Gram-negatív mikroorganizmusok ellen hatásos termékekhez jutunk. Az új dl-7-azido-vegyületek a csatolt rajz szerinti (F) vázlatos reakció-folyamatábrán bemutatott reakció-sorozatban is átalakíthatók értékes antibiotikus hatású 7-metoxi-cefalosporin-származékokká. Az (F) reakció-folyamatábrában alkalmazott általános jelek, tehát R' és Rí jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel, Ac pedig valamely acilcsoportot képvisel. Az (F) vázlatos reakció-folyamatábra szerinti eljárásban a találmány szerinti eljárással kapott új (Va) általános képletű dl-7-azido-vegyületet a megfelelő (VII) általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékká redukáljuk. A kapott 7-amino-vegyületet azután valamely nitrittel való reagáltatás útján a megfelelő 7-diazo-cefalosporánsav-észterré alakítjuk át. Megjegyzendő, hogy bár az (F) reakció-folyamatábrán a 7a-amino-vegyületet ábrázoltuk, a 7a-amino-vegyület epimerizálása útján nyerhető 7j3-cefalosporin-származék ugyanígy alkalmazható ebben az eljárásban és így szintén antibiotikus aktivitású 7-metoxi-cefalosporin-származékokhoz jutunk. A kapott (XIII) általános képletű 7-diazo-cefalosporánsav-észtert azután valamely halogén-aziddal, tehát bróm-, klór- vagy jód-aziddal reagáltatjuk, előnyösen valamely tercier amin-azid jelenlétében, így közbenső termékként a megfelelő (XIV) általános képletű 7-halogén-7-azido-cefálosporánsav-észtert kapjuk, amely azután valamely erre alkalmas nukleofil reagenssel való reagáltatás útján a kívánt (XV) általános képletű 7-metoxi-7-azido-cefalosporánsav-észterré alakítható át. Ezt a vegyületet azután redukáljuk és ugyanebben a reakciólépésben acilezzük és így a (XVII) általános képletű helyet-5 tesített cefalosporánsav-észtert kapjuk, amelyből a védőcsoportot lehasíthatjuk és így a (XIX) általános képletű cefalosporánsav-származékot vagy ennek sóját kapjuk. Eljárhatunk azonban - amint ez az említett 10 reakció-folyamatábrából kitűnik — oly módon is, hogy a (XV) általános képletű 7-metoxi-7-azido-cefalosporánsav-észtert a megfelelő (XVI) általános képletű 7-metoxi-7-amino-cefalosporánsav-észterré redukáljuk, majd ezt acilezéssel alakítjuk át a IS (XIV) általános képletű 7-metoxi-7-acilamino-cefalosporánsav-észterré. Az eljárás egy további változata értelmében oly módon is eljárhatunk, hogy a (XVI) általános képletű vegyület észter-csoportját lehasítjuk és így 20 a (XVI) általános képletű szabad savat kapjuk, majd ezt acilezzük és így jutunk a kívánt helyettesített cefalosporin-származékhoz, illetőleg ennek sójához. A védőcsoport lehasítását könnyen elvégezhetjük 25 a szakmában jól ismert, ilyen célra alkalmas módszerekkel. így például az aralkil-védőcsoportot (benzil-észter vagy hasonlók esetében) redukció útján távolíthatjuk el, szilil-észterekből hidrolizis útján^kapjuk a szabad savat vagy ennek sóját, a 30 benzhidril.-védőcsoportot pedig trifluor-ecetsawal hasítlíátjuk le, például anizol jelenlétében. Ebben az eljárásban alkalmazhatók más könnyen lehasítható és így a megfelelő szabad savvá alakítható észterek, például a triklóretil-, ftálimidometil-, 35 szukcinimidometil-, p-metoxi-benzil-, p-nitro-benzil-, fenacil-, terc-butil- és hasonló észterek is. Amint már fentebb is említettük, a cef-3-em-gyűrűrendszer 3-helyzetű helyettesítője is kívánság szerint változtatható az e szakmában jól ismert eljárásokkal és 40 így a kívánt különféle értékes cefalosporin-származékokhoz juthatunk. A fentebb ismertetett eljárás során a 7-amino-észter diazotálása szintén a szakmában ismert módszerekkel történik. Célszerűen például vizes 45 vagy vizes-szerves oldószeres közegben dolgozunk, reagensként például nátrium-nitritet alkalmazunk, valamely sav jelenlétében, vagy pedig valamely szerves nitrittel is lefolytathatjuk a reakciót. Szerves oldószerként az ilyen reakciókhoz olyan oldó-50 szert választunk, amely nem tartalmaz aktív hidrogénatomot. Az ilyen oldószerek példáiként a diklór-metán, éter, benzol, toluol, kloroform és hasonlók említhetők. A reakciót célszerűen 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, rendszerint szoba-55 hőmérsékleten folytatjuk le. A kapott diazo-vegyület a szakmában jól ismert módszerekkel könnyen elkülöníthető a reakcióelegyből. A közbenső termékként képződő halogén-azid képzési reakcióját oly módon folytatjuk le, hogy a 60 diazo-vegyületet valamely halogén-aziddal reagáltatjuk, -25 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten, a reakciót a kívánt vegyület képződésének teljes végbemenetelére elegendő ideig folytatjuk. Ezt a reakciót előnyösen valamely, erre alkalmas, a 65 reagálóanyagokkal szemben közömbös, szerves ol-6
