167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
- 167151 7 8 A találmány szerinti eljárásban közbenső termékként szereplő (IV) általános képletű tiazin-származékok jellemző példáiként az alábbi vegyületek említhetők: 5-acetoximetil- 6H-1,3-tiazin-4-karbonsav-p- metoxibenzil-észter, 5-metil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-metilészter, 5-benziloximetil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav- 2,2,2-triklóretil-észter, 5-kafbamoiloximetil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav- p-metoxibenzil-észter, 5-izobutiriloximetil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav- metoximetil-észter, 5-(N,N-di-p-metoxi-benziT)-karbamoiloximetil- 6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzil- észter, 5-(N-2,2,2-triklór-etil)-2-karbamoiloximetil- 6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzil- észter és hasonlók. Előállíthatók az (V) általános képletű 7-azido-vegyületek oly módon is, hogy az aciklikus (III) általános képletű vegyület és a ciklikus (IV) általános képletű tiazin-származék elegyét, vagy pedig egymagában a (III) általános képletű vegyületet az említett azido-acetil-vegyülettel reagáltatjuk a megadott reakciókörülmények között. Ha az aciklikus (III) általános képletű vegyületet reagáltatjuk az azido-acetil-halogeniddel, akkor feltételezhetően a (VI) általános képletű ciklikus közbenső termék — ahol R, R', Rt és B jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - képződik és ez ciklizálódik azután a megadott reakciókörülmények között a kívánt (V) általános képletű 7-azido-vegyületté. Meg kell jegyezni, hogy olyan esetekben, amikor B helyén hidrogénatom áll, az azido-acetil-vegyülettel való reakció során a megfelelő 7a-azido-cefalosporin keletkezik, míg ha B helyén metil- vagy metoxicsoport áll, akkor az azido-metoxiacetil-halogeniddel vagy azido-metilacetil-halogeniddel való reakció termékeként a megfelelő 70-azido-vegyületet kapjuk. Amint erre fentebb már utaltunk, a 7-azido-cefalosporin előállítására akár a tiazin-származék aciklikus előterméke, akár ennek magával a tiazin-vegyülettel képezett elegye alkalmazható kiindulási anyagként. Általában azonban előnyösebb, ha kiindulási anyagként a ciklikus tiazin-származékot reagáltatjuk az azido-acetil-vegyülettel, mert így kapjuk maximális termelési hányaddal a kívánt cefalosporin-vegyületet. A fenti leírt reakció-sorozatban aktiváló csoportként a foszfonát-csoportot alkalmaztuk és ezt végül lehasítjuk a tiazin-származék közbenső termék előállításakor. Alkalmazhatók azonban' másfajta csoportok is a kiindulási anyagok aktiválására, ilyenek például a O + + t + -PR3 , -SR 2 , -S-Rvagy -SiR 3 általános képletű csoportok, e képletekben R rövidszénláncú alkil-, előnyösen metilcsoportot vagy aril-, például fenilcsoportot képvisel. Az ilyen aktiváló csoportokat tartalmazó (I) általános kép-5 létű kiindulási anyagokat szintén a fentebb leírt módon reagáltatjuk a tionohangyasav-észterekkel és azután a tiazin-származék közbenső termék előállításakor szintén lehasítjuk az aktiválócsoportot. A találmány szerinti eljárás egy további kiviteli 10 módja esetében a B helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű dl-7a-azido-vegyületet - amely a csatolt rajz szerinti (L) vázlatos reakcióképletben az (Va) általános képletnek felel meg - redukáljuk és így a megfelelő új (VII) 15 általános képletű dl-7a-amino-vegyületet kapjuk, e képletekben R' és Rí jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. így például az amino-vegyületté való redukálást célszerűen hidrogénnel végezhetjük, valamely ne-20 mesfém-katalizátor, mint platina-oxid, alumínium-amalgám, cink és ecetsav vagy réz és tiofenon jelenlétében, önmagában ismert módon. A karboxilcsoport megvédésére alkalmazott csoport lehasítása útján a megfelelő 7-amino-3-CH2 R'-cef-3-em-4-kar-25 bonsavat kapjuk zt a lehasítást önmagában ismert módon végezhetjük. így például a benzhidril-, terc-butil-, p-me oxi-benzil- vagy p-metoxi-fenoximetil-csoport valamely savval, például trifluor-ecetsawal való kezelés útján habosítható le, míg a 30 2,2,2-triklór-etiI- vagy fenacilcsoport cinkkel és ecetsavval való kezelés útján hasítható le. A fentiekben a „védőcsoport" kifejezést ugyanolyan értelemben alkalmazzuk, mint a 3 697 515 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és 35 mindaz, amit ez a leírás a védőcsoportokkal kapcsolatban ismertet, a jelen esetben is alkalmazható. Az említett új 7a-azido- és 7a-amino-cefalosporin-vegyületek (az utóbbiakat az előbbiekből kap-40 juk, mindkét esetben B helyén hidrogénatom áll) a leírt eljárás során a d- és 1-enantiomer elegye alakjában képződnek, az ilyen enantiomer-elegyek ismert módon választhatók szét a megfelelő tiszta optikailag aktív alakokra. Az új dl-7a-amino-vegyü-45 leteket vagy ezek enantiomerjeit az alább ismertetendő eljárással alakíthatjuk át a megfelelő, ugyancsak új dl-7j3-amino-cefalosporin-vegyületekké, és ezeket a 7/J-helyettesített vegyületeket azután acilezhetjük és így értékes antibiotikus tulajdon-50 ságokkai rendelkező új dl-cefalosporin-származékokhoz jutunk. Eljárhatunk az alább ismertetendők értelmében oly módon is, hogy a dl-7a-azido-vegyületeket alakítjuk át antibiotikus aktivitású 7-helyettesített, 55 például 7-metoxi- vagy 7-metil-cefalosporin-származékokká. Az említett dl-7-a-azido-vegyületeknek az antibiotikus aktivitású 7-metoxi- illetőleg 7-metil-cefalosporin-származékokká történő átalakítása a csatolt 60 rajz szernti (E) vázlatos reakció-folyamatábra szerinti reakciólépésekben történik. Az (E) reakció-folyamatábrán ábrázolt eljárás lényegében három fontosabb lépésből áll: az első lépésben a 7-amino-cefalosporin-vegyület imino-szár-65 mazékát állítjuk elő. Ezt az imino-származékot 4
