167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

55 167151 56 második mosóvizet 2 pH-étérkű pufferoldattal megsavanyítjuk és a negyedik mosóvizet 9 pH-értékű pufferoldattal meglúgosítjuk felhasználás előtt. Végül az elkülönített benzolos oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt szilikagélen kromatografáljuk. így dl-7a-[l-(lH)-tetrazolil-acetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert és dl-7ß-[l<lH)-tetrazolil-acetamino]-3-[2-(5-metü-l, 3,4-tiadiazolfl)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav- p - me toxibenzilésztert kapunk. 69. példa dl-7j3-[ l-(lH>Tetrazolil-acetamido]-3-[2-(5--metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometü]-cef-3--em-4-karbonsav. 0,5 ml anizol és 0,106 mg dl-70-[l-(lH)-tetrazolil-acetamÍdo]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter 0 C° hőmérsékletre hűtött elegyéhez 2,5 ml ugyanilyen hőfokra lehűtött trifluorecetsavat adunk. A kapott oldatot 5 percig 0C° hőmérsékleten tartjuk, majd a trifluorecetsav feleslegének eltávolítása céljából ugyanezen a hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. A kapott félszilárd maradékot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, 2,5 pH-értékre savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, maradékként a cím szerinti szabad karbonsavat kapjuk. Ezt vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat csekély feleslegében oldjuk. Az oldatot etanollal hígítjuk, aminek hatására a fenti szabad karbonsav nátriumsója kiválik az oldatból. 70. példa N-Benzil-aminometil-foszfonsav-dibutilészter-hidroklorid. 59,6 g 1,3,5-tribenzil-s-hexahidrotriazol és 97,1 g dibutil-foszfit elegyét keverés közben 6 óra hosszat melegítjük 100 C° hőmérsékleten. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, (1000 ml étert adunk hozzá). Az így kapott oldatot jégfürdőben lehűtjük és vízmentes hidrogénklorid-gázt vezetünk bele, mindaddig, míg több csapadék már nem válik le. Az így kapott nyers terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és átkristályosítjuk, termékként N-benzil-aminometil-foszfonsav-dibutilésztert kapunk. 7L példa Aminometil-foszfonsav-dibutilészter-hidroklorid. 122,4 g N-benzil-aminometil-foszfonsav-dibutilészter-hidroklorid és 5,0 g palládiumos aktívszén-katalizátor (10% Pd) elegyét 1000 ml etanolban 2 óra hosszat hidrogénezzük 2,7 atm hidrogén-nyomáson. A katalizátort ezután kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 5 Maradékként aminometil-foszfonsav-dibutflészter-hidrokloridot kapunk. 72. példa 10 Antínometil-foszfonsav-dibutilészter. 88,4 g aminometil-foszfonsav-dibutilészter-hidrokloridot 400 ml vízben oldunk és az oldathoz 15 138,0 g dikálium-hidrogén-foszfát 800 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet addig keverjük, míg tiszta oldatot nem kapunk, ekkor 4 adag diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát-20 tal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepáróíjuk. Maradékként aminometil-foszfonsav-dibutilésztert kapunk. 25 73. példa N-Benzilidén-aminometil-foszfonsav-dibutilészter. 30 69,7 g aminometil-foszfonsav-dibutilészter és 33,0 g benzaldehid elegyét 600 ml benzolban, 150 g vízmentes magnézium-szulfát hozzáadásával 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szűrőn maradt sókat benzollal 35 utánamossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, maradékként N-benzilidén-aminometil-foszfonsav-dibutilésztert kapunk. 74. példa N-BenziUdén-a-amino-dibutil-foszfonoecetsav-p-bróm-fenacilészter. 45 31,1 g N-benziüdén-aminometil-foszfonsav-dibutilésztert 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot nitrogén-légkörben -78 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc 50 alatt hozzáadunk 46 ml hexános 2,2 mólos butil-lítium-oldatot. A kapott oldatot azután további 30 percig keverjük -78 C° hőmérsékleten, majd 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 13,9 g klórhangyasav-p-bróm-fenacilészter 100 ml tetrahidrofuránnal ké-55 szített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet további 2 óra hosszat keverjük -78 C°-on majd fokozatosan, 30 perc alatt 3 C° hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és a kapott gyantaszerű mara-60 dékot megoszlatjuk 500 ml éter és 100 ml 0,5 mólos 3 pH-értékű foszfát-pufferoldat között. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vá-65 kuumban bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 28