167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

57 167151 58 szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, ily módon N-benzihdén-a-amino-dibutil-foszfonoecetsav-p-bróm-fenatilésztert kapunk. A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő klórhangyasav-p-bróm-fenacilésztert a következő módon állítjuk elő: 21,4 g p-bróm-fenacil-alkohol és 10,1 g trietil-amin elegyét 50 ml vízmentes benzolban oldjuk és ezt az oldatot 30 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetjük 170 ml jéghifleg benzolos 12,5%-os foszgén-oldathoz. A lombikot bedugaszoljuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Másnap a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet az oldószernek, valamint a foszgén feleslegének az eltávolítása céljából vákuumban betöményítjük. A maradékhoz újabb benzolt adunk és vákuumban ismét bepároljuk. Ezt a műveletet többször megismételjük, hogy a foszgén utolsó nyomait is eltávolítsuk. Az utolsó bepárlás maradékaként nyers klórhangyasav-p-bróm-fenacilésztert kapunk. 75. példa a-Amino-dibutil-foszfonoecetsav-p-bróm-fenacilészter. 5,4 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 150 ml éterrel készített oldatához keverés közben, 25 perc alatt hozzácsepegtetjük 15,4 g N-benzilidén-a-amino-dibutil-foszfonoecetsav-p-bróm-fenacilészter 100 ml éterrel készített oldatát. Azonnal csapadék válik ki. Az elegyhez 100 ml ciklohexánt adunk, majd az oldószereket elkülönítjük. A maradékot éter és ciklohexán 2 :1 arányú elegyének további mennyiségével mossuk, majd dekantálással ismét elkülönítjük az oldószerelegyet. Az így kapott szilárd maradékhoz azután 60 ml 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldatot és vizet adunk, majd ezt a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Maradékként a-amino-dibutil-foszfonoecetsav-p-bróm-fenacilésztert kapunk. 76. példa a-Tioformamido-dibutil-foszfonoecetsav-p-bróm-fenacilészter. 2,64 g tionohangyasav-etilészter 5 ml széntetrakloriddal készített oldatához keverés és hűtés közben hozzácsepegtetjük 12,36 g a-amino-dibutil-foszfonoecetsav-p-bróm-fenacilészter 15 ml széntetrakloriddal készített oldatát. A hozzáadás során alkalmazott jeges hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyet bedugaszolt lombikban éjjelen át állni hagyjuk. Másnap az oldószert és a reagens feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott olajszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ily módon a-tioformamido-dibutil-foszfonoecetsav-p-bróm-fenacilésztert kapunk. 77. példa 5-Izobutiriloximetil-6H-l ,3-tiazin-4--karbonsav-p-bróm-fenacilészter. 5 6,10 g a-tioformamido-dibutil-foszfonoecetsav-p-bróm-fenacilészter 50 ml acetonnal készített oldatához 4,98 g porított kálium-karbonátot adunk. Az elegyet nitrogén-légkörben keverjük és eközben 10 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,32 g l-klór-3-izobutiriloxi-2-propanon 10 ml acetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 3 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott 15 sötétszínű olajszerű maradékot 2 x 50 ml széntetrakloriddal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, 0,5 mólos vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldattal, majd vízzel, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szá-20 rítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként nyers 5-izobutiriloximetil- 6H-1,3-tiazin-4-karbonsav-p-bróm-fenacilésztert kapunk. A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő l-klór-3-izobutiriloxi-2-propanont 25 a következő módon állítjuk elő: 9,4 g izovajsav-lítiumsót 25 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk és ehhez az oldathoz 12,7 g 1,3-diklór-propanont adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd 30 200 ml benzollal hígítjuk és vízzel hatszor mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk és így l-klór-3-izobutiril-35 oxi-2-propanont kapunk. 78. példa 40 dl-7a-Azido-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4--karbonsav-p-bróm-fenacilészter. 5,35 g 5-izobutiriloximetil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-p-bróm-fenacilészter 100 ml vízmentes diklór-45 -metánnal készített oldatához 1,83 g trietil-amint adunk. A kapott oldatot jégfürdőben hűtjük és nitrogén-légkörben keverjük. Eközben 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 2,15 g azido-acetilklorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 50 vízzel többször mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott sötétszínű olajszerű terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, ily módon dl-7a-azido-3-izobutiril-55 o xi me til -cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilésztert kapunk. 79. példa 60 dl-7a-Amino-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4--karbonsav-p-bróm-fenacilészter. 0,62 g dl-7a-azido-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-65 -karbonsav-p-bróm-fenacilészter, 0,25 g platina-oxid 29