167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

49 167151 50 tot. A reakcióelegyet további 45 percig keverjük, majd az ezüst sót kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot 7 pH-értékű foszfát-pufferoldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal 5 szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Gyantás maradékot kapunk, ezt szilikagélen kromatografáljuk, ily módon dl-7|3-benzilidénaminp-7-metoxi-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 10 57. példa 15 dl-7|3-(2-Tienil-acetamido)-7-metoxi-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilészter. 0,304 g dl-7|3-benzilidénamino-7-rnetoxi-3-metoxi- 20 metiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2 ml vizet és 0,052 g palládium-kloridot adunk. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson 25 elpárologtatjuk, a maradékot petroléter 3 adagjával eldörzsöljük, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrlet bepárlása útján kapott olajszerű maradékot 8 ml diklór-metánban oldjuk, 0 C° 30 hőmérsékletre hűtjük és 0,30 ml piridint, majd 0,086 ml 2-tienil-acetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 C° hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd további 15 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután diklór-metánnal hígít- 35 juk, 2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal mossuk, utána vízzel mossuk az elkülönített szerves oldószeres fázist, végül vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ily módon 40 dl - 3 - met oxi metiloximetil-7-metoxi-5/3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2-triklóretilésztert kapunk termékként. 58. példa dl-3-Hidroximetil-7-metoxi-7|3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2- 50 -triklóretilészter. 0,28 g dl-3-metoximetiloximetil-7-metoxi-7j3-(2--tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 8 ml dioxánnal készített oldatát 2 ml 55 vízzel hígítjuk, majd 0,05 ml n perklórsav-oldatot adunk hozzá. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd etilacetáttal hígítjuk és 9 pH-értékű foszfát-pufferoldatot tartalmazó vízzel mossuk. A szerves oldó- 60 szeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Ily módon dl-3-hidroximetil-7-metoxi-7|3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 65 59. példa dl-3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-,-triklóretilészter 0,217 g dl-3-hidroximetil-7-metoxi-7j3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 2,5 ml acetonnal készített oldatához 0,087 g triklóracetil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet bedugaszolt lombikban éjjelen át állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 2 ml metanolt adunk. Az így kapott metanolos oldathoz 0,004 g nátrium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ily módon dl - 3 -karbamoiloximetil-7-metoxi-70-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk termékként. extraháljuk. Az egyesített, szerves oldószeres kivonatokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként dl-3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A fenti módon kapott szabad karbonsavat egy ekvivalensnyi mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízben oldjuk. Az oldat liofilizálása útján dl-3-karbamoiloximetü-7-metoxi-7j3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. 61. példa 3-[2-(5-Metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio]-2-oxo-propil-N-(p-metoxi-benziloxikarbonil-dietil-foszfonometil)-tioformimidát. 1,876 g a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilészter 30 ml acetonnal készített oldatához 0,725 g kálium-karbonátot, majd ezt követően 1,158 g l-klór-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio]-2-propanont adunk. Az elegyet nitrogén-légkörben, szobahőmérsékleten, 14,5 óra hosszat ke-60. példa dl-3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav. 0,112 g dl-3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert 4 ml 90%-os ecetsavban oldunk és az oldathoz keverés közben 0,30 g cinkport adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 15 percig keverjük, majd leszűrjük, és a szűrőn maradt cinket etilacetáttal utánamossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott szilárd maradékot megoszlatjuk hideg, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etilacetát között. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, a vizes fázist 2 pH-értékre savanyítjuk híg sósavval, majd etilacetáttal 25