167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

5, 1671S1 52 verjük. Ezután leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson' bepároljuk. Maradékként 3-[2-(5-met4--l,3,4-tiadiazolü)-tio]-2-oxo-propil-N-(p-metoxi-benziloxikarbonil-dietil-foszfonometil)-tioformimidátot kapunk. Ha a fenti példában leírt módon dolgozunk, a kálium-karbonátot azonban 3 ekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk, akkor termékként túlnyomó részt 5-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-6H-l)

3--tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. l-klór-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil>tio]-2-propanon. Ezt a vegyületet az alább leírt többlépéses reakció-sorozat útján állítjuk elő: 1. lépés: [2-(5-metü-l,3,4-tiadiazolil)-tio]-ecetsav-metilészter. 4,22 g 57%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal háromszor mosunk, majd 200 ml dimetoxi-etánban szuszpendáljuk és 13,21 g 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tiadiazolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük a hidrogénfejlődés megszűnéséig. Ezután 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 10,85 g klórecetsav-metilésztert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd fél óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet nagy feleslegben alkalmazott vízzel hígítjuk és éterrel extrahárjuk. Az éteres kivonatot elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Maradékként [2<5-metü-l ,3,4-tiadiazolil)-tio]-ecetsav;-metilésztert kapunk. • 2. lépés: [2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio]-ecetsav. 10,20 g [2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil>tio]-ecetsav-metilészter, 300 ml metanol és 50 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet azután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml vízzel felvesszük és leszűrjük. A vizes szűrlethez 100 ml etilacetátot adunk és tömény sósavval 3 pH-értékre savanyítjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként [2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil)-tio]-ecetsavat kapunk. 3. lépés: [2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio]-acetilklorid. 4,76 g [2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio]-ecetsav 100 ml vízmentes benzollal készített és jégfürdőben hűtött szuszpenziójához keverés közben 4,25 ml oxalil-kloridot és 0,4 ml dimetil-formamidot adunk. A reakcióelegyet 5 C° hőmérsékleten Tóra hosszat, majd szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük, azután jéghideg telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot vízmentes benzollal hígítjuk, és újból bepároljuk. Maradékként [2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio]-acetilklorodit kapunk. 5 4. lépés: l-Klór-3-[2-(5-metil-1,3,4--tiadiazolil)-tio]-2-propanon. 5,3 g fenti módon előálított [2<5-metil-l,3,4--tiadiazolil)-tio]-acetilkloridot 100 ml éterben ol-10 dunk és ezt az oldatot 30 perc alatt hozzáadjuk 1,1 g diazo-metán és 2,53 g trietil-amin 50 ml éterrel készített, jéghideg oldatához keverés közben. Az elegyet 0 C° hőmérsékleten további 6 óra hosszat keverjük. A trietil-amin-hidrokloridot azu-15 tán kiszűrjük és éterrel mossuk. A mosófolyadékot a kapott felülettel egyesítjük, az elegyet jégfürdőben hűtjük és 5 percig vízmentes gázalakú hidrogén-kloridot vezetünk bele. Az így kapott oldatot ezután hideg vízzel, majd hideg 5%-os vizes 20 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként l-klór-3-[2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil>tio]-2-propanont kapunk. 62. példa. 5-[2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-30 -6H-1,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzil észter. 0,25 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal háromszor mosunk, majd 10 ml 35 vízmentes dimetoxi-etánban szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk 2,75 g 3;[2-(5-metil-l,3,4--tiadiazolil)-tio]-2-oxopropil-N-(p-metoxi-benzfloxikarbonil-dietil-foszfonometil)-tiofdrmimidát 30 ml dimetoxi-etánnal készített oldatához. A reakció-40 elegyet 5 percig keverjük, majd benzollal hígítjuk és vízzel mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Maradékként 5-[2-(5-metü-l,3,4-tiadiazolil>tiometil]-6H-l,3-tiazin-45 -4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. 63. példa 50 dl-7a-Azido-3-[2-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi, -benzilészter. 1,63 g 5-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-6H-55 -1,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához hozzáadjuk 0,61 g trietil-amin 5 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az így kapott oldatot nitrogén-légkörben, jéghűtés közben keverjük és eközben 2 60 óra alatt hozzácsepegtetjük 0,72 g azido-acetilklorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd vízzel négyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban 65 bepároljuk. Maradékként sötét színű olaj alakjában 26