167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
167151 5 vagy hexilcsoportok, halogénezett rövidszénláncú alkÜ-, például triklóretil- stb. csoportok, 1-6 szénatomos alkoxi-, mint metoxi-, etoxi-, propoxistb. csoportok, aralifás csoportok, például benzil-, helyettesített benzil-, mint p-metoxi-benzil-csoportok, fenetil- vagy helyettesített fenetil-, mint p-metoxi-fenetil-, p-amino-fenetil- stb. csoportok vagy halogén-, mint klór-, bróm- vagy fluoratomok lehetnek) képvisel, R' tehát előnyösen hidrogénvagy halogénatomot, helyettesítetlen, vagy a nitrogénatomon rövidszénláncú alkilcsoportokkal helyettesített karbamoiloxi-csoportot, rövidszénláncú alkilrészeket tartalmazó alkoxi- vagy alkanoiloxi-csoportot jelent. X halogén-, mint bróm-, fluor-, jód- vagy klóratomot, meziloxi-, toziloxivagy trifluor-metilszulfoniloxi-csoportot jelenthet. A fenti meghatározásokban és a leírás további részében a „rövidszénláncú alkilcsoport" kifejezésen 1—6 szénatomos alkilcsoportokat értünk. Tehát X halogénatomot, vagy szulfonsavészter-csoportot, előnyösen -O-SO2CF3 vagy -O-SO2CH3 csoportot jelent. A reakciót 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, valamely savlekötőszer jelenlétében és így a megfelelő (III) általános képletű S-helyettesített tioformimidát vegyülethez jutunk. A reakciót tehát célszerűen oly módon folytatjuk le, hogy a (II) általános képletű közbenső terméket valamely halogénnel helyettesített acetonnal, körülbelül egy ekvivalensnek megfelelő mennyiségű szervetlen bázis, mint alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid, vagy pedig valamely nem nukleofil szerves bázis, mint diazo-biciklononán vagy bisz-l,8-(dimetilamino)-naftalin jelenlétében, szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióterméket célszerűen oly módon különítjük el, hogy a reakcióelegyet lehűtjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az eljárásban alkalmazható helyettesített acetonszármazékok példáiként a következőket említhetjük: klór-aceton, l-klór-3-acetoxi-aceton, 1-klór-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio]-2-propanon, 1,3-diklór-aceton, l-klór-3-karbamoiloxi-aceton, l-klór-3-(N-triklóretil-karbamoiloxi)-aceton, l-klór-3--metoximetoxi-propán-2-on, l-klór-3-(N,N-di-p-metoxibenzil-karbamoiloxi)-aceton, l-klór-3-fenoxi-aceton, l-klór-3-(p-metoxi-benziloxi>aceton, l-klór-3--izobutiriloxi-2-propanon, l-klór-3-benziloxi-aceton, l-klór-3-(p-nitro-benziloxi)-aceton, l-bróm-3-metoximetoxi-aceton és l-klór-3-metoxi-aceton. Ezek a helyettesített acetonszármazékok vagy már ismert vegyületek, vagy pedig az ismertekhez hasonló módon könnyen előállíthatók. így például az l-klór-3-karbamoiloxi-acetont oly módon állítjuk elő, hogy l-klór-3-acetoxi-acetont dimetilketállá alakítunk, ezt a vegyületet a megfelelő 3-hidroxi-vegyületté hidrolizáljuk, majd ezt diklórmetánban nátrium-cianáttal és trifluor-ecetsawal reagáltatjuk. Előállíthatók az ilyen helyettesített aceton-származékok oly módon is, hogy a megfelelő savat savhalogenidként alakítjuk, ezutóbbit ismert módon a megfelelő diazometil-ketonná alakítjuk, majd ezt sósavval való reagáltatás útján alakítjuk a megfelelő klórmetil-ketonná az alábbi vázlatos reakcióképletnek megfelelő módon: 5 R'-CH2 -COOH -»• R'-CH2 -COC1 Cli ^ HPT R'-CH2 COCHN 2 — ^^* R'-CH2 -C0CH 2 C1. (A fenti képletekben R' jelentése megegyezik a 10 fenti meghatározás szerintivel.) A közbenső termékként kapott (III) általános képletű S-helyettesített tioTbrmimidát-vegyületet valamely bázissal, például alkálifém-karbonáttal, alkálifém-hidriddel vagy szerves litiumvegyülettel, 15 mint fenil-litiummal való reagáltatás útján a megfelelő (IV) általános képletű tiazin-vegyületté alakítjuk az eljárás (C) lépésében. Ez a tiazin-vegyület előállítható azonban oly módon is, hogy a (II) általános képletű tioformamido-származékot vala-20 mely helyettesített acetonnal kondenzáljuk, egy ekvivalensnél nagyobb mennyiségű bázis jelenlétében, így csaknem kizárólag a kívánt tiazinszármazék keletkezik, ha ezt a kondenzációs reakciót két ekvivalens vagy ennél nagyobb mennyiségű ká-25 lium-karbonát jelenlétében folytatjuk le. Az eljárás (D) lépésében a (IV) általános képletű tiazin-származékot valamely azido-acetil-vegyülettel reagáltatjuk savlekötőszer és előnyösen 3Q valamely oldószer jelenlétében, -78 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten, így a megfelelő (V) általános képletű 7-azido-vegyületet - ahol R', Rj és B jelentése a fentivel egyező - kapjuk. Az említett eljárási lépésben azido-acetil-vegyü-35 létként előnyösen valamely N3 I CH-COX 40 I B általános képletű vegyületet - ahol B hidrogénatomot, metil- vagy metoxicsoportot, X halogén-45 atomot, -OS02 CF 3 vagy -OS0 2 CH 3 csoportot képvisel - alkalmazunk. A reakciót célszerűen alacsony, például 0 C° körüli hőmérsékleten folytatjuk le elegendő mennyiségű bázis, például szerves tercier amin jelenlétében, ez a bázis egyrészt 50 savlekötőszerként szerepel, másrészt katalizálja a közbenső termékként képződő tiazin-vegyület ciklizálását. A reakciót célszerűen oly módon folytatjuk le, hogy az azid diklórmetánnak készített oldatát hozzáadjuk a tiazin és valamely tercier 55 amin, például trietil-amin ugyenezzel az oldószerrel készített és lehűtött oldatához. Az amint a molárisán ekvivalensnél valamivel nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióelegyet hidegen addig keverjük, míg a kívánt 7-azido-cefalosporin-50 -vegyület képződése teljesen végbemegy. Az eljárásban felhasználásra kerülő azidoacetil-halogenidek vagy 2-azido-2-metil-acetil-halogenidek mint jól ismert vegyületek és előállítási eljárásuk is ismeretes. Az ugyancsak felhasználható 2-azido-2-metoxi-ace-65 til-halogenidek és azido-acetil-szulfonátok előállítási módját az alábbiakban ismertetni fogjuk. 3
