167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

37 167151 38 szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként 8,82 g 2-azido-2-metoxiecetsavat kapunk tiszta folyadék alakjában. 4,2 g 2-azido-2-metoxi-ecetsav 10 ml tionilkloriddal készített oldatát 80 C° hőmérsékletű olajfürdőben 20 percig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a tionilklorid feleslegét vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk. Ily módon 2,26 g 2-azido-2-metoxi-acetilkloridot kapunk, víztiszta folyadék alakjában, amely 27 mmHg nyomáson 64-66 C°-on forr. 30. példa. Azido-acetil-trifluormetilszulfonát. 1. 4,65 g ezüst-oxidot 20 ml acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenziót 0 C° hőmérsékletre hűtjük. 20 ml további acetonitrilhez, amelyet szintén előzőleg lehűtünk 0 C° hőmérsékletre, cseppenkint hozzáadunk 6,64 g trifluormetilszulfonsavat, majd ezt az oldatot 15 perc alatt hozzácsepegtetjük az előzőek szerint elkészített acetonitriles ezüst-oxid-szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 30 percig állni hagyjuk, majd az ezüst-oxid feleslegét kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml benzollal felvesszük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék kikristályosodik, vákuumban megszárítjuk és így ezüst-trifluormetilszulfonátot kapunk. 2. 0,149 g ezüst-trifluormetilszulfonátot 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután 0,059 g azido-acetilkloridot adunk hozzá és az elegyet 2 percig keverjük. Az ezüstklorid gyorsan kiválik. Az azidoacetil-trifluormetilszulfonátot tartalmazó reakcióelegyet —78 C° hőmérsékletre hűtjük és felhasználásig ezen a hőmérsékleten tartjuk. 31. példa Azidoacetil-metánszulfonát. 1. Azido-ecetsav-izopropenilészter. 5,35 g (0,05 mól) azido-ecetsavat és 1,82 g (5,7 millimól) hígany(II)-acetátot hozzáadunk 0,1 ml bórtrifluorid-éterát 50 ml diklór-metánnal készített oldatához. Molekula-szűrőn (linde Co., 4A szűrő) átvezetett propint buborékoltatunk az elegyen keresztül lassú áramban, 3 óra hosszat. Ezután 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az elegyhez és egy „Florosil" abszorbenssel töltött oszlopon keresztül leszűrjük. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és vákuum-desztilláció útján tisztítjuk. Ily módon tiszta azido-ecetsav-izopropenilésztert kapunk. 2. Azido-acetil-metánszulfonát. 1,41 g (0,01 mól) azido-ecetsav-izopropenilésztert és 0,96 g (0,01 mól) vízmentes metánszulfonsav elegyét 15 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, maradékként azido-acetil-metánszulfonátot kapunk. 31/A. példa dl-7a-Azido-dezacetoxi-cefalosporánsav-p-10 -metoxibenzilészter. 0,028 g 5-metil-4-(p-metoxi-benziloxikarbonil)-6H-l,3-tiazint 1 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük. 0,016 ml tri-15 etil-amint adunk hozzá, majd 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 1 ml fenti módon (30. példa) kapott aádo-acetil-trifluormetilszulfonátot. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, 7 pH-értékű pufferoldattal egyszer mossuk, 20 szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel tisztítjuk és így tiszta dl-7a-azido-dezacetoxi-cefalosporánsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. 25 Ha a fenti eljárásban az azido-acetil-trifluormetilszulfonát helyett azido-acetil-metánszulfonátot alkalmazunk és egyébként a fent leírt módon járunk el, akkor termékként dl-7a-azido-dezacetoxi-cefalosporánsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. 32. példa 35 N-benzil-aminometil-foszfonsav-dietilészter-hidroklorid. 2,88 g dietil-foszfit és 248,2 g 1,3,5-tribenzil-s-hexahidrotriazin elegyét 100 C° hőmérsékletű olaj-40 fürdőben 6 óra hosszat keverjük, e közben a reakcióelegyet a reaktoredényre szerelt szárítócsővel védjük a légköri nedvesség hatásától. A reakcióelegyet azután éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd éterben oldjuk, az oldatot jégfür-45 dőbe helyezzük és 32 g hidrogén-klorid 100 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot leszűrjük, a szűrlethez 56,7 g hidrogén-klorid 200 ml éterrel készített oldatát adjuk, majd a szilárd részt ismét kiszűrjük az elegyből. Ehhez a 50 szűrlethez 31,2 g hidrogén-klorid 100 ml éterrel készített oldatát adjuk, majd az étert elpárologtatjuk, olajszerű maradékot kapunk. Az éteres hidrogén-kloriddal kezelt oldatok leszűrése során kapott szilárd terméket tetrahidrofurán és éter elegyéből 55 átkristályosítjuk, oly módon, hogy a szilárd termék tetrahidrofurános oldatához szobahőmérsékleten étert adunk a termék kikristályosodásáig. Ily módon az első szűréskor kapott szilárd anyagból 157 g kristályos terméket, a második szűréskor 60 kapott szilárd anyagból pedig 191,8 g kristályos terméket kapunk. A két átkristályosítás anyalúgját egyesítjük és további éter hozzáadása útján még 34,8 g szilárd termékhez jutunk. Az így kapott N-benzil-aminometil-foszfonsav-dietilészter-hidroklo-65 rid hígroszkópos kristályos anyag. 19