167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

167151 .„ 39 40 33. példa Aminometil-foszfonsav-dietilészter-hidroklorid. 148,4 g N-benzü-aminometil-foszfonsav-dietilésztert 1500 ml etanolban oldunk és az oldatot 2,7 atm nyomáson 6 óra hosszat hidrogénezzük 6,1 g palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében. A reakcióelegyből a katalizátort diatomaföld-rétegen keresztül kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot vízmentes benzollal kezeljük, majd éjjelen át vákuumban szárítjuk, fly módon 102 g aminometil-foszfonsav-dietilészter-hidrokloridot kapunk. 34. példa Aminometil-foszfonsav-dietilészter. 1 15 g aminometil-foszfonsav-dietilészter-hidrokloridot 100 ml kloroformban oldunk és az oldatot jégfürdőben hűtjük. 15 percig ammónia-gázt buborékoltatunk keresztül az oldaton keverés közben. A reakció folyamán képződött ammónium-kloridot kiszűrjük és kloroformmal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel és az elegyet vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként 12 g aminometil-foszfonsav-dietilésztert kapunk sárgás folyadék alakjában. 35. példa N-Benzilidén-arninometil-foszfonsav-dietilészter. 12,0 g aminometil-foszfonsav-dietilésztert jégfürdőben hűtünk és 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 7,8 ml benzaldehidet, majd ezt követően 10 ml abszolút etanolt. Az oldatot 0C° hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 60 ml etanollal hígítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot benzollal kezeljük, a benzolt elpárologtatjuk, majd ezt a műveletet újabb benzollal mégegyszer megismételjük. A bepárlást vákuumban tesszük teljessé, maradékként 17,8 g N-benzÜidén-aminometil-foszfonsav-dietilésztert kapunk, világossárga folyadék alakjában. 36. példa N-Benzüidén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilészter. Egy mágneses keverővel, nitrogén-bevezetőcsövel és adagolótölcsérrel felszerelt 50 ml-es háromnyakú gömblombikot belül lánggal szárítunk, majd nitrogén-légkörben beadagoljuk 1,02 g N-benzilidén-aminometil-foszfonsav-dietilészter 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és a lombikot acetonos szárazjég-fürdőbe helyezzük. 2,0 ml 2,0 mólos, 7 : 3 arányú benzol-éter-eleggyel készített fenil-litium-oldatot adunk ezután hozzá és a kapott sötétvörös színű oldatot -78 C° hőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,80 ml éteres 2,5 mólos klórhangyasav-p-metoxi-5 benzilészter-oldatot, majd a kapott elegyet — 78 C° hőmérsékleten további 15 percig keverjük. A klórhangyasav-p-metoxibenzilészter fenil-litiummal képezett vegyületével a fenti módon lefolytatott kezelést még kétszer megismételjük, minden alka-10 lommal az előző anyagmennyiségek felét alkalmazva. Az utolsó kezelés után a reakcióelegyet egy óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékként kapott aranyszínű habszerű terméket 15 50 ml éter és 40 ml 0,5 mólos, 3 pH-értékű foszfát-pufferoldat között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük és 25 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szul-20 fáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 1,71 g nyers terméket kapunk, aranyszínű olaj alakjában. Ezt a nyers terméket 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként éter és etilacetát 9 :1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 25 az eluátumból 39%-os termelési hányaddal kapjuk az N-benzilidén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilésztert, sárga színű olajszerű termék alakjában. 30 37. példa a-Amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxi benzilészter. 35 16,4 g N-benzilidén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilésztert 100 ml éterben oldunk és ezt az oldatot 30 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 8,25 g p-toluolszulfonsav 150 ml éterrel 40 készített oldatához. A reakcióelegyhez ezután 60 ml ciklohexánt adunk, majd az oldószer-réteget dekantálással elkülönítjük. A maradékot éter és ciklohexán 2: 1 arányú elegyével, mossuk majd ismét dekantálunk. A kapott olajszerű maradékot 45 25 ml 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldatban oldjuk, a kapott oldat végső pH-értéke 7 körül van. Ezt az oldatot azután diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, 50 szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ily módon 12 g a - a mi n o-dietil-foszf onoecetsav-p-metoxibenzilésztert kapunk, narancsszínű olajszerű termék alakjában. 55' 38. példa a-Tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilészter. 60 0,11 g a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilésztert diklór-metánban oldunk és az oldatot lezárható vastagfalú csőbe helyezzük. Nitrogén-gázáram átfúvatása útján a diklór-metánt eltávolítjuk. A csőben maradt anyaghoz 0,1 ml tionohangyasav-65 -etilésztert adunk és nitrogén-gázáram átvezetése 20