167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
33 167151 34 tartalmazó benzolt alkalmazunk. Az eluátumból 13 mg tiszta dl-7a-azido-cefalosporánsav-p-metoxibenzilésztert kapunk, tiszta olajszerű termék alakjában. A kapott termék infravörös színképe (széntetrakloridban) a következő jellemző értékeket mutatja: 4,73, 5,58, 5,73, 6,20, 6,61, 7,20, 7,38, 8,15, 8,47, 8,92 és 9,57. A magmágneses rezonancia-színkép (deutero-kloroformban) jellemező értékeikei: T 7,97 (szingulett, 3, -OCOCH3), 6,65, 6,42, (AB-kvadruplett, 2, J = 18Hz, 2-CH2 -), 6,13 (szingulett, 3, -OCH3), 5,45 (dublett, 1, J = l,8Hz, 7H vagy 6H), 5,38 (dublett, 1, J = l,8Hz, 6H vagy 7H), 5,20, 5,00 (AB-kvadruplett, 2, J = 13Hz, -CH2 OAc), 3,08 (dublett, 2, J = 9 Hz, aromás -£[), 2,60 (dublett, 2, J = 9 Hz, aromás -H.). A fenti leírttal egyező módon, 5-acetoximetil-6H-1,3-tiazin-4-karbonsav-metilészter egyenértékű mennyiségének kiindulási anyagként való felhasználásával, dl-7a-azido-cefalosporánsav-metilésztert kapunk. Ez utóbbi termék infravörös színképe (széntetrakloridban) a következő jellemző értékeket mutatja: 4,74, 5,56, 5,72, 6,10, 6,96, 7,23, 8,14, 8,93 és 9,67 mikron. A magmágneses rezonancia-színkép (deutero-kloroformban) jellemző értékei: 7,90 (szingulett, 3, -OCOCH3), 6,58, 6,32 (AB-kvadruplett, 2, J = 18Hz, 2-CH2 -), 6,04 (szingulett, 3, -COOCH3), 5,30 (multiplett, 2, 6H és 7H), 5,13, 4,90 (AB-kvadruplett, 2, J = 13 Hz, -CH2 OAc). 25. példa N-Benzilidén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilészter. 12,738 g (50 millimól) N-benzilidén-aminometil-foszfonsav-dietilészter 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát acetonos szárazjég-fürdőben, nitrogén-légkörben keverjük, és eközben egy injekciós fecskendő segítségével 25 ml 2,0 mólos, 7 :3 arányú benzol-éter eleggyel készített fenil-litium-oldatot adunk hozzá. A kapott sötétvörös színű oldatot -78 C° hőmérsékleten további 30 percig keverjük, majd 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 5,30 g 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-klorid (25 millimól) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet -78 C° hőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük, majd a szárazjég-fürdőt eltávolítjuk és helyette jégfürdőbe helyezzük a reakcióelegyet és még egy óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, sárga színű habszerű terméket kapunk, ezt megoszlatjuk 250 ml éter és egy 50 ml 1 mólos, 3 pH-értékű foszfát-pufferoldat és 50 ml víz elegyéből álló vizes fázis között. A vizes fázist elkülönítjük és 2 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük a megoszlatás során kapott éteres fázissal, 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként sárga színű zavaros olajszerű nyers terméket kapunk, 17,1 g mennyiségben. Ezt a nyers terméket egy 430 g szilikagéllel éterben megtöltött oszlopon kromatografáljuk, éterrel eluáljuk és így az eluátumból sárga olajszerű termék alakjában kapjuk a tiszta N-benzi-5 1 i dén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilésztert. Az infravörös színkép (széntetrakloridban) jellemző adatai: 5,68, 6,10, 7,90, 8,73, 9,48, 9,70 és 10,22 mikron. A magmágneses rezonancia-színkép (deutero-klo-10 roformban): r 8,65 )kettős triplett, 6, J = 7 Hz és J = 0,6Hz, -CH2 CH 3 ) 5,72 (kettős kvadruplett, J = 8Hz és J = 7 Hz, -CH2 CH 3 ), 5,11 (dublett, 1, J = 21 Hz, =CH-), 5,10 (szingulett, 2, -Cg2 CCl 3 ), 2,50 (multiplett, 3, aromás -H), 2,12 15 (multiplett, 2, aromás -H), 1,56 (dublett, 1, J = 5 Hz, -N=CH-). 26. példa 20 a-Amino-dietil-foszfonoecetsav-trikiuieiü észter. A)a-Amino-dietil-foszfonoecetsav-triklór 25 etilészter-p-toluolszulfonát. 5,69 g (13,2 millimól) N-benzilidén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilészter 25 ml éterrel készített oldatát hozzáadjuk 2,76 g (14,5 millimól) 30 p-toluolszulfonsav-monohidrát 75 ml éterrel készített és élénken kevert oldatához. Azonnal fehér csapadék jelenik meg. Az elegyet szobahőmérsékleten további 10 percig keverjük, majd jéggel lehűtjük. A levált terméket leszívatással szűrjük, 35 hideg éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk, így fehér por alakjában 6,03 g a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilészter-p-toluolszulfonátot kapunk. A termék infravörös szífiképének (nujolban) 40 jellemző adatai: 5,64, 7,86, 8,37 és 9,81 mikron. A magmágneses rezonancia-színkép (d6 -dimetilszulfoxidban) jellemző értékei: T 8,73 (triplett, 3, J = 7Hz, -CH2 CH 3 ), 8,70 (triplett, 3, J = 7 Hz, -CH2 CH 3 ) 7,70 (szingulett, 3, Ar-CH 3 ), 5,78 45 (két egymást átfedő kvintuplett, 4, J = 7 Hz, -CH2 CH 3 ), 4,92 (szingulett, 2, -CH 2 CC1 3 ), 4,85 (dublett, 1, J = 25Hz, =CH-), 2,87 (dublett, 2, J = 8 Hz, aromás -H), 2,46 (dublett, 2, J = 8 Hz, aromás -FJ). 50 B)a-Amino-dietil-foszfonoecetsav-triklór etilészter. 1,03 g (2 millimól) a-amino-dietil-foszfonoecet-55 sav-triklóretilészter-p-toluolszulfonátot megoszlatunk 20 ml diklór-metán és 4 ml 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfátoldat és 6 ml víz elegyéből álló vizes fázis között. A vizes fázist, amelynek pH-értéke 6,8, elkülönítjük és további 10 ml diklór-metánnal 60 extraháljuk. A diklórmetános fázisokat egyesítjük, 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 0,67 g a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilésztert kapunk, halvány-65 sárga olajszerű termék alakjában. 17
