167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
31 167151 32 A magmágneses rezonancia-színkép jellemző értékei (deutero-kloroformban): T 7,70 (szingulett, 3, -CH3 ), 6,63 (szingulett, 2, -CH2 -), 6,10 (szingulett, 3, -C02 CH 3 ), 1,60 (szingulett, 1, -N=*CH-). 22. példa. dl-7a-Azido-3-metil-decefalosporánsav-p-metoxibenzilészter. 34 mg (1,23 millimól) 5-metil-6H-l,3-tiazin-4--karbonsav-p-metoxibénzilésztert 1 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és az oldatot nitrogén-légkörben, jégfürdőben keverjük. Eközben 19/xl (0,136 millimól) trietil-amint adunk az oldathoz injekciós fecskendő segítségével. Az elegyhez azután 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 12 jul (0,136 millimól) azido-acetil-klorid 1 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 0 C° hőmérsékleten további 90 percig keverjük, majd 4 ml diklór-metánnal hígítjuk, 2 x 2 ml vízzel, majd 4 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként 42 mg sárgásbarna olajszerű nyers terméket kapunk. Ezt 0,5 mm-es szilikagél-lemezen történő preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk. 10% etilacetátot tartalmazó benzollal kifejlesztve, ibolyántúli fényben élesen látható sáv alakjában kapjuk a dl-7a-azido-3-metil-decefalosporánsav-p-metoxibenzilésztert. Éterrel extrahálunk és a kivonat bepárlása után 10 mg tiszta terméket kapunk. Az infravörös színkép (széntetrakloridban) jellemző értékei: 4,74, 5,59, 5,80, 6,20, 6,61, 7,22, 7,34, 7,69, 8,01, 8,12, 8,29, 8,50, 8,91 és 9,59 mikron. A magmágneses rezonancia-színkép (deutero-kloroformban) jellemző értéke: T 7,92 (szingulett, 3, -CH3 ), 6,82, 6,55 (AB kvadruplett, 2, J = 18Hz, 2-CH2 -), 6,18 (szingulett, 3, -OCH3), 5,52 (dublett, 1, J = l,6Hz, 7H vagy 6H), 5,40 (dublett, 1, J = l,6Hz, 6H vagy 7H), 4,76 (szingulett, 2, Ar-CH2 -), 3,10 (dublett, 2, J = 9 Hz, aromás -ü), 2,61 (dublett, 2, J = 9 Hz, aromás -H). A megfelelő metilésztert ugyanilyan módon állítjuk elő, 5-metil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-metilészter egyenértékű mennyiségéből kiindulva. A fent leírt eljárásokkal "egyező módon 5-metoximetil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert, 5-metil-6H-l ,3-tiazin-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert vagy 5-izobutiriloximetil-6H-l,3-tiazin-4--karbonsav-metoximetilésztert azido-acetil-kloriddal reagáltatunk, a fenti példában megadottal egyenértékű mennyiségek alkalmazásával. Dy módon termékként dl-7-a-azido-3-metoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert, dl-7a-azido-3-metil-cef-3-ern-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert illetőleg dl-7a-azido-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-metoximetilésztert kapunk. 23. példa 5-acetoximetil-6H-1,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter. 5 114 mg (0,3 millimól)a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilészter 1,5 ml acetonnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 124 milligram (0,9 millimól) porított kálium-kar-10 bonátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd a levált sókat kiszűrjük és acetonnal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrletett és vákuumban bepároljuk, sötét színű olajszerű nyers terméket kapunk, ezt 6 ml széntet-15 rakloridban oldjuk, az oldatot 1 ml 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldat és 2 ml víz elegyével, majd 2 x 3 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így narancsszínű olajszerű termék alakjában 106 mg 20 5-acetoximetil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. A termék infravörös színképének (széntetrakloridban) jellemző adatai: 5,71, 5,82 (váll), 6,21, 6,61, 7,67, 8,01, 8,17, 8,49 és 9,58 mikron. 25 A magmágneses rezonancia-színkép (deutero-kloroformban) jellemző adatai: r 7,95 (szingulett, 3, -OCOCH3), 6,63 (szingulett, 2, 5-CH2 -), 6,20 (szingulett, 3, -OCH3 ) 4,86 (szingulett, 2, -CH2 -), 4,75 (szingulett, 2, -CH2 ), 3,13 (dub-30 lett, 2, J = 8Hz, aromás -H), 2,63 (dublett, J = 8Hz, aromás -H), 1,65 (szingulett, 1, -N=CH-). A fenti leírttal egyező módon, de a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-metilészter egyenértékű 35 mennyiségének kiindulási anyagként való felhasználásával állítjuk elő az 5-acetoximetil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-metilésztert. 40 24. példa dl-7a-Azido-cefalosporánsav-p-metoxibenzil észter. 45 100 mg (0,3 millimól) nyers 5-acetoximetil-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter 3 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát jégfürdőben, nitrogén-légkörben keverjük. Eközben 56jul (0,4 millimól) trietil-amint adunk hozzá injekciós 50 fecskendő segítségével, majd 35fű (0,4 millimól) azido-acetilklorid 2 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá 90 perc alatt. A kapott oldatot azután 0C° hőmérsékleten további 60 percig keverjük, majd 5 ml diklór-me-55 tannal hígítjuk, 2 x 5 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szufláttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként 115 mg sötét színű olajszerű terméket kapunk, ezt 2 x 5 ml széntetrakloriddal kirázzuk, a széntetrakloridos kivonatokat egye-60 sítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 110 mg sárga színű olajszerű terméket kapunk. Ezt a nyers terméket egy 3 g szilikagéllel, 5% etilacetátot tartalmazó benzollal átitatva megtöltött oszlopon 65 kromatografáljuk, eluálószerként 5% etilacetátot 16
