167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
167151 27 28 50 ml-es frakciókat fogunk fel. 29-45 frakciókból 6,845 g tiszta terméket kapunk. A termék infravörös abszorpciós színképe (kloroformban) a következő jellemző értékeket mu\ tatja: 5,75 (-COOCH3 ), 6,10 (C=N-), 8-8,3 és / \ 9,5-9,75 (=P-0-) mikron. / A magmágneses rezonancia-színkép (deuterc-kloroformban) jellemző értékei: r 8,74 (kettős triplett, J = 7Hz, J = 2Hz, 6H), 6,23 (szingulett, 3H), 5,83 (kettős kvintuplett, J = 7 Hz, J = 2 Hz, 4H), 5,24 (dublett, J = 20 Hz, 1H), 4,79 (szingulett, 2H), 2-3,3 (aromás multiplettek, 9H), 1,63 (dublett, J = 4,5Hz, 1H). A fenti eljárás során felhasznált 3 pH-értékű foszfát-pufferoldatot oly módon állítjuk elő, hogy 58 g 85%-os foszforsavat vízzel 500 ml térfogatra hígítunk, majd 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá 3 pH-érték eléréséig. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő klórhangyasav-p-metoxibenzilésztert a következő módon állítjuk elő: ,_ 28 ml foszgént 200 ml éterben oldunk és ehhez az oldathoz 90 perc alatt hozzácsepegtetjük 27,6 g p-anizil-alkohol 140 ml éterrel készített oldatát. Az elegyet azután vákuumban 80 ml térfogatra bepároljuk. Az így kapott oldat 2,5 millimól/ml koncentrációban tartalmazza a klórhangyasav-p-metoxibenzilésztert. 17. példa. N-benzÜidén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilészter. Egy 50 ml-es háromnyakú gömblombikba, amely mágneses keverővel, nitrogén-bevezetőcsővel és adagolótölcsérrel van felszerelve, beadagoljuk 1,02 g N-benzüidén-aminometil-foszfonsav-dietilészter 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és a lombikot acetonos szárazjég-fürdőben hűtjük. Ezután 2,0 ml 7 :3 arányú benzol-éter eleggyel készített 2,0 mól-os fenil-litium-oldatot adunk hozzá és az elegyet -78 C° hőmérsékleten 15 percig keverjük. A reakcióelegyhez 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,80 ml éteres, 2,5 mól-os klórhangyasav-p-metoxibenzilészter-oldatot és a kapott elegyet további 15 percig keverjük —78 C° hőmérsékleten. A fenil-lítium-oldattal és klórhangyasav-p-metoxibenzilészter-oldattal való kezelést hasonló módon még kétszer megismételjük, mindenkor felére csökkentve a hozzáadagolt mennyiségeket. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. Aranyszínű habszerű maradékot kapunk, ezt 50 ml éter és 40 ml 0,5 mól-os, 3 pH-értékű foszfát-pufferoldat között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük és 25 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 1,71 g aranyszínű olajszerű terméket kapunk. Ezt a nyers terméket 25 g szilikagélen kromatografáljuk, éter és etilacetát 9:1 arányú elegyével eluálunk. Ily 5 módon sárga olajszerű termék alakjában kapjuk az N-benzUidén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilésztert, hozam: 39%. 10 18. példa. a-Amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzil-észter. 15 16,4 g N-benzilidén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibénzilészter 100 ml éterrel készített oldatát keverés közben, 30 perc alatt hozzáadjuk 8,25 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 150 ml éterrel készített oldatához. Ehhez az elegyhez azután 20 60 ml ciklohexánt adunk és az oldószeres réteget dekantálással elkülönítjük. A maradékot éter és ciklohexán 2 :1 arányú elegyével mossuk és ismét dekantáljuk az oldószerelegyet. A maradékként kapott olajat azután 25 ml 1 mól-os dikáium-hid-25 rogén-foszfát-oldatban oldjuk (végső pH-érték 7 körül), majd ezt az oldatot diklór-metánnal négyszer extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Mara-30 dákként 12 g a-amino-dietilfoszfonoecetsav-p-metoxibenzilésztert kapunk, narancsszínű olajszerű termék alakjában. E termék infravörös színképe (tisztán) a következő jellemző értékeket mutatja: 2,95 (-NH-), 35 \ \ 5,75 (C=0), 9,75 (=P-0-) mikron. / / A magmágneses rezonancia-színkép (deutero-klo-40 roformban) jellemző értékei: r 8,73 (triplett, 6, J = 7Hz, -CH2 CH 3 ), 8,12 (szingulett, 2, -NH 2 ), 6,18 (szingulett, 3, aromás -OCH3 ), 6,03 (dublett, 1, J = 21Hz, =CH-), 5,86 (kvintuplett, 4, J = 7Hz, -CH2 CH 3 ), 4,80 (szingulett, 2, 45 Ar-CH2 -), 3,11 (dublett, 2, J = 8Hz, aromás -H), 2,64 (Dublett, 2, J = 8 Hz, aromás -H). 19. példa. 50 a-Tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilészter. 0,11 g a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxi-55 -benzilésztert diklór-metánban oldunk és az oldatot egy lezárható vastagfalú csőbe helyezzük. Nitrogén-gázáram befuvatása útján a diklór-metánt eltávolítjuk. Ezután 0,1 ml tionohangyasav-etilésztert adunk a maradékhoz és nitrogén-gázáram 60 bevezetése közben acetonos szárazjég-fürdőbe helyezzük. Ekkor a csövet lezárjuk és kivesszük a hűtőfürdőből. 30 perc múlva a cső tartalmát összerázzuk, azután éjjelen át állni hagyjuk. Másnap ismét acetonos szárazjég-fürdőbe helyezzük és 65 a lezárást eltávolítjuk. A kapott reakcióelegyet 14
