167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
25 167151 26 13. példa. N-benal-aminometil-foszfonsav-dietilészter-hidroklorid. 228 g dietil-foszfit és 248,2 g 1,3,5-tribenzil-s-hexahidrotriazin elegyét 100 C° hőmérsékletű olajfürdőben 6 óra hosszat keverjük, az edényre szárítócsövet helyezünk, hogy a reakcióelegyet megvédjük a légköri nedvesség hatásától. Ezután a reakcióelegyet éjjelen át állni és szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd éterben oldjuk, jégfürdőbe helyezzük és 32 g hidrogén-klorid 100 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrlethez 56,7 g hidrogén-klorid 200 ml éterrel készített oldatát adjuk. A szilárd anyagot ismét kiszűrjük és a szűrlethez 31,2 g hidrogén-klorid éteres oldatát adjuk majd az elegyet bepároljuk, amikoris olajszerű maradékot kapunk. A fenti műveletek során kapott két szilárd terméket tetrahidrofurán és éter elegyéből átkristáyosítjuk oly módon, hogy a termék tetrahidrofurános oldatához szobahőmérsékleten étert adunk a termék kikristályosodásáig. így az első szilárd termékből 157 g kristályos terméket, a másodikból pedig 191,8 g kristályos terméket kapunk. A két átkristályosítási művelet során kapott szűrleteket egyesítjük és további éter hozzáadásával meg további 34,8 g szilárd terméket kapunk. A fent leírt módon kapott N-benzil-aminometil-foszfonsav-dietilészter-hidroklorid higroszkópos anyag, amelynek magmágneses rezonancia-színképe (D2 O-ban) a következő jellemző értékeket mutatja: T2,4 (szingulett, -C6 H S ), 5,58 (szingulett, C6 H S -CH 2 -), 5,68 (multiplett, CH 3 CH 2 0-), 6,4 (dublett, -NH-CH2 -P), 8,8 "" (triplett, CH3 -CH 2 0-). 14. példa. Aminometil-foszfonsav-dietilészter-hidroklorid. 148,4 g N-benzil-aminometil-foszfonsav-dietilészter-hidrokloridot 1500 ml etanolban oldunk, az oldathoz 6,1 g palládiumos aktívszén-katalizátort adunk és 2,7 atm nyomáson 6 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyből a katalizátort diatomaföld-rétegen keresztül kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot vízmentes benzollal kezeljük, majd vákuumban éjjelen át szárítjuk. Dy módon 102 g aminometil-foszfonsav-dietilészter-hidrokloridot kapunk. A magmágneses rezonancia-színkép (deutero-kloroformban) a következő jellemző értékeket mutatja: r2,7 (-NH-), 5,7 (multiplett, CH3 -CH 2 0-P-), 6,43 (dublett, -NH-CH 2 -P-), 8,61 (triplett, CÜ3-CH2 0-). 15. példa. N-benzilidén-aminometil-foszfonsav-dietilészter. 5 15 g aminometil-foszfonsav-dietilészter-hidrokloridot 100 ml kloroformban oldunk és az oldatot jégfürdőben hűtjük, eközben 15 percig ammónia-gázt buborékoltatunk az oldaton keresztül, keverés 10 közben. A képződött ammóniumkloridot azután kiszűrjük a reakcióelegyből, kloroformmal mossuk, a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 12 g aminometil-15 -foszfonsav-dietilésztert kapunk sárgás folyadék alakjában. A szabad amint jégfürdőben hűtjük és 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 7,8 ml benzaldehidet, majd ezt követően 10 ml abszolút etanolt. A kapott 20 oldatot 30 percig keverjük 0C° hőmérsékleten, majd 60 ml etanollal hígítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kétszer benzollal kezeljük, majd vákuumban bepároljuk. így végső maradékként 17,8 g N-benzüidén-aminometil-foszfonsav-di-25 etilésztert kapunk, világossárga folyadék alakjában. „ Az infravörös színkép jellemző értékei: 6,07 \ \ (C=N-), 9,7 (=P-0-). / / 30 16. példa. N-benzilidén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzil-észter. 35 15,8 g N-benzilidén-aminometil-foszfonsav-dietilésztert vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd ezt az oldatot bevisszük egy 500 ml-es, háromnyakú, két csepegtetőtölcsérrel, mágneses keverővel és nitrogén-bevezetőcsővel felszerelt lombikba. A 40 lombikot -78 C° hőmérsékletű acetonos szárazjég-fürdőbe helyezzük és 10 perc alatt becsepegtetünk 27 ml 2,3 mólos fenil-litium-oldatot, amelyet benzol és éter 7 :3 arányú elegyével készítettünk. A hozzáadás befejezése után a kapott oldatot 45 15 percig keverjük, majd 45 perc alatt hozzácsepegtetünk 24,8 ml klórhangyasav-p-metoxibenzil-észtert. Az elegyet -78 C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk fel-50 melegedni. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk és a kapott olajszerű maradékot megoszlatjuk 600 ml éter és egy 160 ml 3 pH-értékű foszfát pufferoldatból és 160 ml vízből álló elegy között. A vizes fázist azután elkülönítjük és éterrel 55 kétszer extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Maradékként 30 g nyers N-benzilidén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxi-60 benzilésztert kapunk sárga folyadék alakjában. Ezt a terméket egy 400 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük, etilacetát és éter 1 :3 arányú elegyével eluálunk. 600 ml előfrakciót kiselejtezünk, majd két, egyenként 50 ml-es frakciót, 55 ezután 26, egyenként 25 ml-es, végül pedig további 13
