167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
23 167151 24 9. példa. 2-oxo-propil-N-(triklóretoxi-karbonil-dietil-foszfono-metil)-tioformimidát. 0,470 g (5,08 millimöl) klór-2-propanon 4 ml acetonnal készített oldatát 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,783 g (4,62 . millimól) a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-triklórétilészter, 0,702 g (5,08 millimól) kálium-karbonát és 6 ml aceton elegyéhez, ez utóbbi elegy élénk keverése közben. A keverést szobahőmérsékleten 15 óra hosszat folytatjuk, majd az elegyet 30 ml diklór-metánnal hígítjuk és a kivált sók eltávolítása céljából leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, maradékként 2-oxo-propil-N-(trikóretoxi-karbonil-dietil-foszfonometil)-tioformimidátot kapunk. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a-tioformamido- dietil-foszfonoecetsav-metilészter egyenértékű mennyiségének kiindulási anyagként való felhasználásával a megfelelő metilésztert is, ennek infravörös színképe (széntetrakloridban) a következő jellemző számokat mutatja: 1751, 1733, 1597, 1263, 1155, 1055, 1028 és 972 cm-1 . A magmágneses rezonancia-színkép (deutero-kloroformban) jellemző adatai: r 8,67 (triplett, 6, J=7Hz, -CH2 CH 3 ), 7,66 (szingulett, 3, -COCH3), 6,20 (szingulett, 3, -CH3 ), 6,16 (szingulett, 2, -COCH2 -), 5,83 (kettős kvadruplett, 4, J=8Hz, és H=7Hz, -CH2 CH 3 ), 5,36 (dublett, 1, J=21Hz, =CH-), 1,59 dublett, 1, J=4Hz, =CH-). 10. példa. dl-7a-Azido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilészter. 1,821 g 2-oxo-propil-N-(triklóretoxi-karbonil-dietil-foszfonometil)-tioformimidát (4,43 millimól) és 0,496 g (4,9 millimól) trietil-amin 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát jéggel hűtjük és a jéghideg oldathoz keverés közben 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 0,585 g (4,9 millimól) azido-acetil-klorid 15 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet nitrogén-légkörben, 0 C° hőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük, majd 3 x 25 ml vízzel, azután 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékként kapott olajszerű nyers terméket 40 g szilikagélen kromatografáljuk. Növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmazó etilacetát-benzol eleggyel eluálunk, az eluátum bepárlása útján dl-7a-azido-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-triklóretilésztert kapunk. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő 2-oxo-propil-N-(metoxikarbonil-dietil-foszfonometil)-tioformimidát egyenértékű mennyiségének kiindulási anyagként való felhasználásával a megfelelő metilésztert is. Infravörös színképének (széntetrakloridban) jellemző sávjai: 2115, 1790, 1735, 1370, 1300, 1241, 1209 és 1125 cm"1 . 5 A magmágneses rezonancia-színkép (deutero-kloroformban) jellemző adatai: T 7,85 (szingulett, 3, 3-CH3), 6,75, 6,48 (AB-kvadruplett, 2, J=, 17 Hz, 2-CH2-), 6,08 (szingulett, 3, -C02 CH 3 ), 5,45 (dublett, 1, J = 2Hz, -H6 vagy -H 7 ), 5,33 10 (dublett, 1, J = 2Hz, -He vagy -H7 ). Tömegspektrum: m/e 254, 226 és 171. 15 11. példa. dl-7a-Amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilészter. 20 250 mg dl-7a-azido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavtriklóretilészter, 250 mg platina-oxid és 15 ml benzol elegyét 2,7 atm nyomáson 4 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort azután diatomaföld-rétegen keresztül kiszűrjük és a szűrletet csökken-25 tett nyomáson bepároljuk. Maradékként olajszerű termék alakjában kapjuk a dl-7a-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilésztert. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő 30 dl-7a-azido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-metilészter egyenértékű mennyiségének kiindulási anyagként való felhasználásával a megfelelő metilésztert is. Infravörös színképének (film) jellemző értékei: 5,69, 5,81, 7,34, 8,09 és 8,94 mikron. 35 Magmágneses rezonancia-színképe (deutero-kloroformban) a következő jellemző értékeket mutatja: T8,12 (multiple«, 2, -NH2), 7,93 (szingulett, 3, -CH3 ), 6,86 és 6,56 (AB-kvadruplett, 2, 40 J = 18Hz, -CH2 -), 6,15 (szingulett, 3, -C02 CH 3 ), 5,93 (dublett, 1, -H 6 vagy -H 7 ), 5,58 (dublett, 1, -H7 vagy -H 6 ). 45 12. példa. dl-7-Diazo-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilészter. 50 250 mg nátrium-nitrit, 200 mg dl-7a-amino-3--metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilészter, 15 ml diklór-metán és 15 ml jeges víz elegyét választótölcsérben rázzuk, majd három adagban, 20 perc alatt hozzáadunk 225 mg p-toluolszulfonsav-mono-55 hidrátot. A választótölcsért e hozzáadagolási művelet folyamán is élénken rázzuk. Ezután a diklór-metános réteget elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként dl-7-diazo-3-metil-cef-3-60 -em-4-karbonsav-triklóretilésztert kapunk. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő, 7a-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-metilészter egyenértékű mennyiségének kiindulási anyagként 65 való felhasználásával a dl-7-diazo-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-metilésztert. 12
