167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
167151 21 22 6. példa N-benzilidén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilészter. 12,5 ml 2,0 mólos fenil-litium oldatot (benzol és éter 7:3 arányú elegyében) keverés közben hozzáadunk 6,073 g (23,8 mól) N-benzilidén-amino-metil-foszfonsav-dietilészter 130 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és szárazjég-fürdővel hűtött oldatához. A reakcióelegyet nitrogén-légkörben 30 percig keverjük -78 C° hőmérsékleten, majd 25 perc alatt hozzácsepegtetjük 5,04 g (23,8 miilimól) klórhangyasav-triklóretilészter 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott oldatot további 2 óra hosszat keverjük —78 C hőmérsékleten, majd 30 perc alatt 3C°-ra hagyjuk felmelegedni. Az oldószert vákuumban elpároltatjuk, a kapott sárga habszerű maradékot 150 ml éter és 50 ml 0,5 mólos, 3 pH-értékű foszfát-pufferoldat között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük és 25—25 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Sárga, zavaros olajszerű maradékot kapunk. Ezt a nyers terméket 200 g szilikagélen kromatografáljuk', etilacetát és aceton 9 :1 arányú elegyével eluáhra és az eluátumot bepárolva, halványsárga színű olajszerű termék alakjában kapjuk a N-benzilidénra-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretil-észtert. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő megfelelő kiindulási anyag alkalmazásával a megfelelő metilésztert is (klórhangyasav-triklóretilészter helyett klórhangyasav-metilésztert alkalmazunk egyenértékű mennyiségben). A kapott termék infravörös színképe (széntetrakloridban) az alábbi jellemző sávokat mutatja 1748, 1638, 1261, 1160, 1057, 1029, 977, 912 és 691cm"1. A a magmágneses rezonancia színkép (deutero-kloroformban) jellemző adatai: T 8,68 (triplett, 6, J=7Hz, -CH2 CH 3 ), 6,22 (szingulett, 3, -CHj), 5,77 (kettős kvádruplett, 4, J=9 Hz és J=7 Hz, -Cö2 CH 3 ), 5,25 (dublett, 1, J=21 Hz, =CH-)> 2,56 (multiplett, 3, aromás -H), 2,16 (multiplett, 2, aromás -H), 1,60 (dublett, 1, J=5 Hz, =CH-) 7. példa a-Amino-dietü-foszfonoecetsav-triklóretilészter. 1,875 g 2,4-dinitro-fenilhidrazin (9,47 miilimól) és 1,800 g (9,47 miilimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 200 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. A kapott narancsszínű szuszpenzióhoz 3,881 g (9,02 miilimól) N-benzilidén -a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilésztert adunk kevés kloroformban. Az elegyet további 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd a képződött benzaldehid-2,4-dinitro-fenilhidrazon eltávolítása végett leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Maradékként narancsszínű olajszerű terméket kapunk, ezt 50 ml vízben oldjuk és 4 x 25 ml kloroformmal mossuk a hidrazin maradékainak eltávolítása céljából. A 2 pH-értékű 5 vizes fázist jéggel hűtjük, 2n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10 pH-értékre állítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és 2 x 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószeres kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vá-10 kuumban bepároljuk. Maradékként halványsárga folyadék alakjában kapjuk az a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilésztert. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő, a 15 megfelelő metilészter egyenértékű mennyiségének kiindulási anyagként történő alkalmazásával a fenti terméknek megfelelő metilésztert is, amelynek infravörös színképe a következő jellemző sávokat mutatja (kloroformban): 3400, 1747, 1256, 1164, 20 1055, 1031 és 969 cm-1 . A magmágneses rezonancia-színkép (deutero-kloroformban) jellemző adatai: T 8,67 (triplett, 6, J= 7 Hz, -CH2 CH 3 ), 8,17 (széles szingulett, 2, 25 =NH2 ), 6,20 (szingulett, 3, -CH 3 ), 6,06 (dublett, 1, J=20Hz, =CH-), 5,82 (kettős kvadruplett, 4, J= 8 Hz és J= 7 Hz, -CH2 CH 3 ). 30 8. példa a-Tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilészter. 35 2,224 g (6,5 millimól)a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilésztert 2,5 ml széntetrakloridban oldunk és ezt az oldatot 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,640 g (7,1 miilimól) tionohangyasav-etilészter 1,0 ml széntetrakloriddal készített oldatához 40 keverés közben. A kapott oldatot azután 0C° hőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük, majd a keverést további 15 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, maradékként sárga olajszerű ter-45 méket kapunk. Ezt a nyers terméket 50 g szilikagélen kromatografáljuk, dietiléter és aceton 8 :2 arányú elegyével eluálunk és így az eluátum bepárlása útján olajszerű termék alakjában kapjuk az a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-triklóretil-50 észtert. Ugyanilyen módon alítjuk elő a-amino-dietil-foszfonoecetsav-etilészter kiindulási anyagként való felhasználásával a megfelelő kiindulási anyagként 55 való felhasználásával a megfelelő metilésztert is, amelynek infravörös színképe (széntetrakloridban) a következő jellemző sávokat mutatja: 3195, 1751, 1420, 1295, 1239 és 1031cm" 1. A mágneses rezonancia-színkép (deutero-klo-60 roformban), jellemző adatai: r 8,65 (triplett, 6, J= 7 Hz, -CH2 CH 3 ), 6,18 (szingulett, 3, -CH 3 ), 5,80 (kvintuplett, 4, -CH2 CH 3 ), 3,96 (kettős dublett, 1, J=22Hz és J= 8,5 Hz, =CH-), 0,50 (dublett, 1, J= 7 Hz, S=CH-), 0,27 (széles multi-65 plett, 1, -NH-). 11
