167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
I67151 3 4 tionoformajnido-észtert kapjuk. Az (I) általános képletű kiindulási anyagként különféle észterek, mint például di-(rövidszénláncú)-alkil-, vagy diaril-foszfono-észterek alkalmazhatók. Az itt felhasználható észterek jellemző példáiként oly (I) általános képletű vegyületek említhetők, amelyekben a két R csoport egyforma vagy különböző, és előnyösen rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncú)-alkil- vagy aril- csoport, még pedig például metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, benzil-, fenil- vagy hasonló csoport lehet. A kiindulási anyagként alkalmazott foszfono-vegyület karboxilcsoportját a reakció folyamán megvédhetjük, előnyösen valamely oly Rx csoporttal, amelyet azután a termékből lehasíthatunk, hogy így a kapott cefalosporin-származékot szabad karbonsav alakjában állíthassuk elő, anélkül, hogy e művelet folyamán a molekula j3-laktám-része károsodást szenvedne. A szakmában ismeretesek az ilyen célokra alkalmas védőcsoportok. Észter-típusú védőcsoportként például alkoholokkal, fenolokkal vagy hasonlókkal képezett észterek említhetők. így R! előnyösen valemly 1-20 szénatomos alkil- vagy aralkilcsoportot képvisel. Előnyösen valamely rövidszénláncú alkil-, mint metil-, etil- vagy terc-butilcsoport, helyettesített alkil-, mint ftálimido-metil-, szukcinimido-metil-, fenacil-, helyettesített fenacil-, mint p-bróm-fenacil-, (3-helyettesített etil-, mint 2,2,2-triklóretil-, 2-metiltio-etil- vagy 2-(p-metil-fenil)-etil-, alkenil-, mint 3-butenil-, propenil-, allilstb., alkoxialkil-, mint metoximetil-, ariloxialkil-, mint p-metoxi-fenoximetil-, aralkoxialkil-, mint benziloxi-metil-, benzil- vagy helyettesített benzil, mint p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, 3,5-dinitro-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil- vagy 3,5-diklór-4-hidroxi-benzil-, benzhidril-, vagy helyettesített benzhidril- mint p-metoxi-benzhidril- és hasonló csoportok állhatnak Rí helyén. Különösen előnyös védőcsoportok a metil-, terc-butil-, fenacil-, p-bróm-fenacil-, p-nitro-benzil-, 2,2,2-triklóretil-, p-metoxi-benzil-, benzhidril-, metoximetil- vagy p-metoxi-fenoximetil-csoport. Ezek közül leghasználatosabb a p-metoxi-benzil-csoport. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként előnyösen felhasználható (I) általános képletű vegyületek jellemző példáiként az alábbiak említhetők: a-amino-dietil-foszfonoecetsavtriklóretilészter a-amino-difenil-foszfonoecetsavtriklóretilészter a-amino-dimetil-foszfonoecetsavfenilészter a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxibenzilészter a-amino-difenil-foszfonoecetsavbenzhidrilészter a-amino-dimetil-foszfonoecetsav-tercbutilészter a-amino-dipropil-foszfonoecetsav-tercbutilészter a-amino-difenil-foszfonoecetsav-metilészter a-amino-dietil-foszfonoecetsav-fenacilészter a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-brómfenacilészter a-amino-dimetil-foszfonoecetsavmetoximetilészter a-amino-dimetil'foszfonoecetsav-p-metoxifenoximetilészter a-amino-dimetil-foszfonoecetsav-p-nitrobenzilészter. A találmány szerinti eljárás (A) lépésében valamely (I) általános képletű vegyületnek a megfelelő (II) általános képletű tioformamido-származékká való átalakítását úgy folytatjuk le, hogy a foszfonoecetsav-észter kiindulási anyagot 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk valamely tionohangyasav-észterrel, például rövidszénláncú (1 -6 szénatomos) alkilészterrel. így például tionohangyasav-etilészter alkalmazása esetén a reakciót célszerűen 0C° hőmérsékleten folytatjuk le. Általában előnyös, ha a reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, mint benzolban, széntetrakloridban, diklórmetánban vagy hexánban folytatjuk le. Ha viszont cseppfolyós kénhidrogén jelenlétében folytatjuk le a reakciót, akkor célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakció befejeződése után az oldószer elpárologtatása útján kapjuk meg a kívánt terméket. Az alfa-amino-foszonoecetsav-észterek tioformilezését az alább ismertetett módon is lefolytathatjuk: a) tiohangyasav-O-etilészterrel vagy tionohangyasav-etil-észterrel 0 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten, valamely oldószer, mint széntetraklorid diklórmetán, szénhidrogén vagy hasonlók jelenlétében, vagy oldószer alkalmazása nélkül, b) ditiohangyasav-nátriumsóval vagy ditiohangyasav-káliumsóval 0 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten, valamely oldószer, mint víz, víz és éter elegye, víz és etanol vagy metanol elegye jelenlétében, c) kénhidrogén és ciánhidrogén alkalmazásával, 0 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten, valamely oldószer, mint metanol, etanol, víz, vizes metanol vagy etanol jelenlétében. A találmány szerinti eljárás (B) lépésében a (II) általános képletű tioformamido-vegyületet — ahol Rt és R4 jelentése a fentivel egyező, valamely R'CH2 -CO-CH 2 X általános képletű helyettesített aceton-származékkal - e képletben R' hidrogénatomot, rövidszénláncú alkoxi-, mint metoxi-, propoxi- stb. csoportot, ariloxi-, mint fenoxi- stb. csoportot, aralkoxi-, mint benziloxi- stb. csoportot, rövidszénláncú alkil-részeket tartalmazó alkoxialkoxi-, mint metoximetoxi-csoportot vagy valamely heterociklusos tio-csoportot, mint 5-(l-metil-tetrazolil)-tio- vagy 2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio-csoportot, halogén-, mint klór-, bróm- vagy fluoratomot, aciloxi-, mint acetoxi-, izobutiriloxivagy hasonló csoportot, karbamoiloxi-csoportot, N-helyettesített karbamoiloxi-csoportot, N,N-diszubsztituált karbamoiloxi-csoportot (ez utóbbiakban a helyettesítők alkil-, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-, mint metil-, etil-, propil-, terc-bütil-
