167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
167141 97 • 98 B) 7a-azidometil-7/3-(4-nitrobenzilidénamino)^-cefalosporánsav-benzhidrilészter és 7a-azidometil-7/3-(4-nitro-benzilidénamino)-3-acetoximetil-2-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 5 Lítiumkloridból és nátriumazidból dimetilszulfoxidban 1 mólos lítiumazid-oldatot készítünk és ennek az oldatnak 0,5 ml-jében 26 mg 7a trifluormetánszulfoniloximetil-7/3-(4-nitrobenzilidénamino)- io -cefalosporánsav-benzhidrilésztert oldunk. Az oldatot 20 percig állni hagyjuk, majd metilénklorid és víz kétfázisú elegyébe öntjük, összerázzuk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal kétszer extraháljuk, az összes szerves 15 oldószeres fázisokat egyesítjük, vízzel egyszer mossuk és vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a kívánt vegyületeket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával, 20 x 20 cm méretű, 250 mikron 20 vastagságú szilikagél-lemezen szétválasztjuk, 2% etilacetátot tartalmazó kloroformmal eluálunk. A kapott fő-sáv gyorsabban migráló feléből 8 mg nyers 7a-azidometil-7j3-(4-nitrobenzilidénamino)-3-acetoximetil-2-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert külö- 25 nítünk el, amelynek infravörös abszorpciós színképe (kloroformban) 4,75 (azid), 5,65 (/3-laktám) és 5,73 (észter) mikronnál mutat sávokat, a 7,0—7,1 mikron és 8,75 mikron tartományokban nincsenek sávok. A magmágneses rezonancia-színkép 30 (CDCl3 -ban) csúcsértékei: 520 (1H), 494, 486, 575, 466 (4H), 436 (10H), 410 (1H), 379 (1H), 310 (1H), 303, 270, 217 (5H), 112 (3H) cps értékeknél (tetrametilszilántól lefelé mérve). Az említett sáv lassabban migráló feléből 6 mg 35 nyers 7a-azidometil-7/?-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk, amelynek infravörös abszorpciós színképe (kloroformban) 4,75 (azid), 5,63 (jS-laktám) és 5,77 (észter) mikronnál mutat sávokat, a 7,0-7,1 mikron tar- 40 tományban nincsen sáv. A magmágneses rezonancia-színkép (CDCl3 -ban) csúcsértékei: 516 (1H), 496, 487, 475, 466 (2H), 536 (10H), 414 (1H), 304 (1H), 304, 293, 287, 273 (2H), 212 (2H), 207, 201 (2H), 119 (3H) cps-nél (tetrametil- 45 szilántói lefelé mérve). A termék tömegspektruma molekuláris iont mutat 625 m/e-nél, továbbá ionokat a benzhidril (459) és benzhidrilkarboniloxi (415) csoportok hiányának megfelelően, mindkét termék esetében. 50 C) 7a-fluormetil-7j3-(4-nitrobenzilidénamino)-3-acetoximetil-2-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 55 33 mg 7a-trifluormetánszulfoniloximetil-7|3-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 0,5 ml vízmentes, lO^os moláris feleslegben levő vízmentes tetraetilammónium-fluoridot tartalmazó acetonitrilben oldunk, az oldatot 1 óra hosszat 60 állni hagyjuk, majd az előzőkben leírt módon feldolgozzuk a reakcióelegyet. A preparatív vékonyréteg-kromatográfiával kapott fő-sáv gyorsabban migráló részéből elkülönített 7a-fluormetil-7/3-(4-nitr ob enzilidénamino)-3-acetoximetil-2-cefem-4-karbon- 65 sav-benzhidrilészter infravörös abszorpciós színképe (kloroformban) 5,62 (j3-laktám) és 5,72 (észter) mikronnál mutat sávokat, a 7,0-7,1, 8,75 és 10,30 mikron tartományokban a kiindulóanyag színképével összehasonlítva csupán gyenge sávok mutatkoznak. A magmágneses rezonancia-színkép (CDCl3 -ban) csúcsértékei: 530 (1H), 501, 493, 481, 473 (4H), 440 (10H), 416 (1H), 287 (1H), 322 (1H), 307, 297, 275, 260 (5H) és 117 (3H) cps-nél tetrametilszilántól lefelé mérve). A tömegspektrum csúcsértékei: 603 (ju+ ), 583 (p -HF), 436 (j/-CHp2 ) és 392 (p* -C02 CHO 2 ) p/c. D) 7a-fluormetil-7/3-(2-furilacetamido). -cefalosporánsav-nátriumsó A fenti módon kapott 7a-fluormetil-7/3-(4-nitrobenzilidénami no)-3-acetoximetil-2-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert m-klór-perbenzoesawal reagáltatjuk és ily módon a megfelelő S-oxidot állítjuk elő. Ezt az oxidot aktivált magnéziumszilikáttal (Florsil) izomerizáljuk, így a A3 -S-oxidot, majd ebből ón(II)-kloriddal történő redukció útján a 7a-fluormetil-7/3-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapjuk. A továbbiakban az 56. példában leírt módon dolgozunk, de az ott említett 2-tienil-ecetsavklorid helyett egyenértékű mennyiségű 2-furil-ecetsavkloridot alkalmazunk, ily módon a 7a-fluormetil-7/3-(2-furilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót kapjuk végtermékként. 64. példa 7a-acetil-70-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó A) 7a-(l-hidroxietil)-7j3-(2--tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 350 mg 7a-(l-hidroxietil)-7j3-amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 5 ml metilénkloridban oldunk és 127 mg dikáliumhidrogénfoszfát 2 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Ehhez az elegyhez azután 0 C° hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 108 mg 2-tienil-acetilklorid 1 ml metilénkloriddal készített oldatát, majd a kapott elegyet 0 C° hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A fázisokat ezután szétválasztjuk, a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk és a szerves oldószeres fázisokat elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 422 mg 7a-(l-hidroxietil)-7j3-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk sárga habszerű anyag alakjában. Ennek a terméknek az infravörös abszorpciós színképe igazolja a vegyület fenti elnevezésében kifejezett kémiai szerkezetet, a magmágneses rezonancia-színkép metilcsoportnak megfelelő csúcsértéket is mutat. Ezt a terméket 50 : 1 szilikagélen (H) kromatografáljuk, etilacetáttal és 35 tf.% etilacetátot tartalmazó benzollal eluálunk. Ali—14. frakcióból 105 mg tiszta terméket kapunk, amelynek magmágneses rezonancia-színképe is összhangban van a vegyület fenti elnevezése szerinti kémiai szerkezettel. 49
