167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

99 167141 100 A fent leírt eljárás során felhasználásra kerülő kiindulóanyagot az alábbi módon állítjuk elő: 272 mg 7-amino-cefalosporánsavat 7 ml dioxánban, 170 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát hozzáadásával szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 2 ml metanolt adunk. Az oldószereket azután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz dioxánt adunk, vákuumban elpárologtatjuk és ezt a műveletet újabb dioxánnal még egyszer megismételjük. Az így kapott maradékhoz azután 8 ml dioxánt és ezt követően 290 mg difenil-diazometánt adunk. A nitrogén-fejlődés befejeződése után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz 10 ml metilénkloridot és 10 ml olyan vizet adunk, amely a pH-érték 8-ra állításához elegendő mennyiségű dikáliumhidrogénfoszfátot tartalmaz. A fázisokat az elegy keverése után szétválasztjuk, a vizes fázist etilénkloriddal kétszer extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként olajos kristályok alakjában kapjuk a 7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert. A kapott olajos kristályokat éterrel mossuk, így 150 mg száraz szilárd terméket kapunk, amely 110-115 C -on olvad. 438 mg fenti módon kapott 7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 50 ml benzolban, 151 mg p-nitro-benzaldehid hozzáadásával 1 óra hosszat forralunk azeotropos szárítókészülékben. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk, maradékként 571 mg nyers 7-(p-nitrobenzilidénamino)-cefaIosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. 500 mg 7-(p-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 5 ml acetonitrilben oldunk és ehhez az oldathoz 20 C° hőmérsékleten 0,150 ml N,N-diizopropil-etilamint, majd 0,385 ml acetaldehidet adunk. Az elegyet 5 percig keverjük 20 C° hőmérsékleten, majd bepároljuk. Maradékként 500 mg 7a-(l-hidroxietil)-7j3-(p-nitrobenzüidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. E termék infravörös és magmágneses rezonancia-színképe a feltételezett vegyi szerkezetet igazolja. 160,5 mg p-toluolszulfonsav, 173,6 mg 2,4-dinitrofenil-hidrazin és 10 ml abszolút etanol elegyét szobahőmérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük. Az elegyhez azután 500 mg 7a-(l-hidroxietil)-7j3-(p-nitrobenzüidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 30% metilénklorid és 70% abszolút etanol elegyének 6 ml-jével készített oldatát adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten további 1/2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot etanollal mossuk, az egyesített szűrletet bepároljuk, száraz maradékként 510 mg 7a-(l-hidroxietil>7^-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter-tozilátot kapunk. A fenti módon kapott 510 mg tozilátot 18 ml éter és 3 ml etilacetát elegyében szuszpendáljuk és 112 mg dikáliumhi drogénfoszfát 10 ml vízzel készített oldatát -adjuk hozzá. Az elegyet néhány percig, mindkét fázis teljes kitisztulásáig rázzuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist szárazra pároljuk, maradékként 350 mg 7 a-( 1 -Mdroxietü)-7j3-amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk sárga hab alakjában. E termék infravörös színképe és magmágneses rezonancia-színképe igazolja a feltételezett szerkezetet. 5 B) 7a-acetü-7/3<2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 0,5 ml piridinhez 149 mg krómsavat adunk 10 3,9 ml metilénkloridban. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 105 mg 7a-(l-hidroxietil)-7/J-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután víz-15 zel hígítjuk a reakcióelegyet, metilénkloriddal extraháljuk, az elkülönített metilénkloridos oldatot vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként 73 mg 7a-acetil-7|3-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. További tisztítás 20 céljából vékonyréteg-kromatográfiát folytatunk le 35% etilacetátot tartalmazó benzollal, ily módon 35 mg tiszta terméket kapunk. C) 7a-acetü-7/H2-tienilacetamido)-25 -cefalosporánsav-nátriumsó 35 mg 7a-acetil-7|3-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 0,295 ml anizolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,594 ml trifluorecetsa-30 vat. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig állni hagyjuk, majd nagyvákuumban bepároljuk, maradékként sötét olajat kapunk. A kapott olajszerű terméket 3 ml metilénkloridban oldjuk és 5 mg nátriumhidrogénkarbonát 3 ml vízzel készített ol-35 datát adjuk hozzá, majd az elegyet élénken rázzuk. A vizes réteget ezután elkülönítjük, metilénkloriddal még egyszer extraháljuk, a metilénkloridos fázisokat vízzel még egyszer kirázzuk, a vizes fázisokat egyesítjük és liofilizáljuk. Ily módon 40 22 mg 7a-acetil-7/3-(2-tiemlacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót kapunk. A termék magmágneses rezonancia-színképe összhangban áll a feltételezett kémiai szerkezettel. 65. példa 7a-metil-7/J-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó 50 A) 7a-metil-7/5-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 80 mg 7a-metil-7|3-amino-cefalosporánsav-benzhid-55 rilésztert 3 ml metilénkloridban oldunk és 0,1 ml piridint, majd 27 mg 2-tienü-acetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 C° hőmérsékleten 5 percig állni hagyjuk, majd 25 ml benzolt adunk hozzá és a kapott oldatot először 2 pH-értékű vizes 60 foszfát-pufferoldattal, majd vízzel, azután 8pH-értékű vizes foszfát-pufferoldattal mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist azután vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 98 mg 7a-metil-65 ^7^-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilész-50