167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
95 167141 96 62. példa A) 7-difiuormetilén-cefalosporánsav-benzhidrilészter 4,5 g (0,01 mól)7-diazo-cefalosporánsav-benzhidrilészter 10 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát hozzáadjuk 4,1 g tiokarbonil-fluorid 0,05 mól-os oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a diazo-vegyület vöröses színe el nem tűnik. A reakcióelegyet azután 45 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, kloroform és metanol elegyével eluálunk. Ily modor 7-difluormetilén-cefalosporánsav-benzhidrilésztert ka punk. B) 7-trifluormetil-7-bróm-cefalosporánsav-benzhidrilészter 2,35 g (0,005 mól) 7-difluormetilén-cefalosporánsav-benzhidrilésztert és 1,90 g (0,015 mól) finoman porított ezüst-monofluoridot 50 ml benzolban élénken keverünk és 0,80 g (0,005 mól) brómot adunk cseppenkint a kevert elegyhez. A reakcióelegyből szilikagélen történő kromatografálással kapjuk a 7-trifluormetil-7-bróm-cefalosporánsav-benzhidrilésztert. C) 7-trifluormetil-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter 1,14 g (0,002 mól) 7-trifiuormetil-7-bróm-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 20 ml vízmentes éterben oldunk és az oldatot -20 C° hőmérsékletre hűtjük. Alehűtött oldathoz lassan, élénk keverés közben hozzáadunk 0,4 ml éteres 5 mólos metillítium-oldatot 1/2 óra múlva 66 mg O-metil-hidroxilamint adunk az elegyhez. Az elegyet 1/2 óra hosszat -10 C° hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, ezután forrásig melegítjük és 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az étert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékból szilikagélen történő kromatografálással elkülönítjük a 7-trifluormetil-7-amino-cefalosporánsav-benzhi drilésztert. D) 7-trífluormetil-7-(2-tiofénacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter A C) bekezdésben leírt módon előállított 7-trifl u o r me til- 7-amino-cefalosporánsav-benzhi drilésztert 2-tiofén-acetilkloriddal való reagáltatás útján acilezzük, az előző példákban leírt eljárással. Ily módon 7-trifluormetil-7-(2-tiofénacetámido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. E) 7-trifluormetil-7-(2-tiofénacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó A fenti módon előállított 7-trifluormetil-7-(2-tiofénacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 3,5 ml anizolban oldjuk, az oldathoz 10 ml trifluorecetsavat adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig állni hagyjuk. Ezután a trifluorecetsavat és az anizolt csökkentett nyomáson 40 C° alatti hőmérsékleten elpárologtatjuk a reakcióelegyből és a maradékot 25 ml kloroform-5 ban oldjuk, 20 ml 0,120 g nátriurn-hidrogénkarbonátot tartalmazó vizet adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, metilén-10 kloriddal kétszer mossuk, majd liofilizáljuk. Ily módon 0,382 g 7-trifluormetü-7-(2-tiofénacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót kapunk. 63. példa 7a-fluormetil-7/3-(2-furilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó 20 A) 7a-tófluormetánszulfoniloximetil-70-(4-ynitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 25 1,35 g 7a-Wdroximetil-7j3-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter-tozilát (amelyet az 56. példában leírt módon állítottunk elő) 2 ml etilacetát, 8 ml éter és 730 mg dikáliumhidrogénfoszfátot tartalmazó 10 ml víz elegyét összerázzuk, majd a 30 fázisokat szétválasztjuk. A szerves oldószeres fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz 282 mg 4-nitro-benzaldehidet adunk és a reakcióelegyet Dean —Stark készülékben, 60 ml benzollal azeotroposan 35 desztilláljuk 1 óra hosszat, ily módon a fenti vegyületekből képezett Schiff-bázist kapjuk. A reakcióelegyből a benzolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz 10 ml 0C° hőmérsékletre hűtött vízmentes metilénkloridot adunk, ke-40 verjük, majd előbb 271 mg diizopropil-etilamin 1 ml metilénkloriddal készített oldatával, majd 592 mg frissen desztillált trifluormetánszulfonsav-anhidrid 1 ml metilénkloriddal készített oldatával kezeljük, azután az elegyet 0C° hőmérsékleten 45 1,5 óra hosszat keverjük. Az így kapott reakcióelegyet metilénklorid és jeges víz közötti megosztásnak vetjük alá, néhány perces rázassál. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson 50 bepároljuk. Gyantaszerű maradékot kapunk, ebből a 7a-trifluormetánszulfoniloximetil-7j3-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert - amelyet 1,29 g nyers termék alakjában kapunkkromatografálással tisztítjuk és nyerjük ki. 55 Magmágneses rezonancia-színkép CDCl3 -ban: csúcsértékek 517 (1H), 488, 480, 467, 468 (2H), 429 (10H), 406 (1H), 298 (1H), 284 (2H), 298, 284, 278, 264 (2H), 216, 198, 183, 174 (2H), és 60 109 (3H) cps értékeknél (tetrametilszilántól lefelé mérve). Infravörös abszorpciós színkép (CDCl3 -ban): 5,59 (/3-laktám) és 5,74 (észter) mikronnál. További sávok 7,05, 8,74 és 10,30 mikronnál, 65 feltehetőleg a trifluormetilszulfonil-csoport hatására. 48
