167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
93 167141 94 D) 7-metil-7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 0,632 g 7-metü-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 25 ml metilénkloridban oldunk, lehűtjük 5 0C° hőmérsékletre, majd 30 másodperc alatt 0,6 ml (0,038 mól) 2-tienil-acetilkloridot, ezt követően, 60 másodperc múlva 0,6 ml (0,01 mól)piridint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig keverjük 0C° hőmérsékleten, majd zúzott jégre 10 öntjük. A kapott elegyet keverjük, majd a szerves oldószeres fázist elkülönülni hagyjuk, elválasztjuk, 20 ml vízzel, 20 ml vizes 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét 20 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk szárazra. Maradékként 15 1,417 g nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot egy benzolban elhelyezett 60 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük, azután az oszlopot benzollal eluáljuk, először 100 ml-es benzol-frakciókat fogunk fel, azután metilénklorid és benzol 20 1 :1 arányú elegyével folytatjuk az eluálást, összesen 300 ml ilyen oldószerelegy 3 frakcióját fogjuk fel, végül pedig 500 ml metüénkloriddal eluálunk és ezt 5 frakcióban fogjuk fel. Ezután az oszlopon adszorbeálódott terméket 400 ml kloroformmal 25 eluáljuk az adszorbensről, összesen 4 frakcióban fogjuk fel ezt a végső eluátumot. Ezekből a frakciókból összesen 0,592 g terméket kapunk, ezt 25 ml metüénkloriddal felvesszük és szobahőmérsékleten, 0~120 g nátriumhidrogénkarbonát 20 ml 30 vízzel készített oldatát adjuk hozzá és 1/2 óra hosszat keverjük. A rétegeket azután elválni hagyjuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. Maradékként 0,420 g 7-metil-7-(2-tienilacetamido)-cefa- 35 losporánsav-benzhidrilésztert kapunk. E) 7-metü-7-(2-tienüacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó 40 0,420 g 7-metil-7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 3,5 ml anizolban oldunk, az oldathoz 10 ml trifluorecetsavat adunk és szobahőmérsékleten 10 percig reagálni hagyjuk az elegyet. Ezután a trifluorecetsavat és az anizolt 40 C° 45 alatti hőmérsékleten, csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékot 25 ml kloroformmal felvesszük, 0,120 g nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és szobahőmérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük. A szerves oldó- 50 szeres fázist ezután elkülönítjük, vízzel mossuk, majd a vizes fázist ez utóbbi mosófolyadékkal egyesítjük, metüénkloriddal kétszer mossuk, majd liofilizáljuk. Ily módon 0,382 g 7-metil-7-(2-tienüacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót kapunk bar- 55 nás színű szüárd termék alakjában. A fenti példa A) szakaszában kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 7-diazo-cefalosporánsav-benzhidrüésztert az alábbi módon állítjuk elő: 60 6,8 g (0,025 mól) 7-amino-cefalosporánsavat 300 ml peroxidmentes dioxánban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten, keverés közben 4,3 g (0,022 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. A kapott tiszta reakcióelegyet vákuumban 65 bepároljuk, a maradékhoz dioxánt adunk, ezt lehajtjuk, majd ezt a műveletet még egyszer megismételjük. Az így végül kapott maradékot szobahőmérsékleten 300 ml dioxánban oldjuk és 10 g (0,05 mól) difenü-diazometán 25 ml dioxánnal készített oldatát csepegtetjük 15 perc alatt a fenti oldathoz. Borszínű oldatot kapunk, ezt további 30 percig keverjük, majd a difenil-diazometán feleslegének elbontása céljából 25 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot megosztásnak vetjük alá 200 ml metilénklorid és 200 ml 10 g dikáliumhidrogénfoszfáttal 8,5 pH-értékre állított víz között. A szerves oldószeres fázist azután elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk, olajszerű maradékot kapunk. A fenti olajszerű termékhez 100 ml étert adunk és 1 óra hosszat keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. Ily módon 4,7 g 7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk, amely 126-128 C°-on olvad. Elemzési adatok: Számított: C=63,0%, H=5,01%, N = 6,37%, Talált: C =62,07%, H=5,18%, N = 5,18%. Infravörös színkép kloroformban: abszorpció-sávok 5,6 (j3-laktám-karbonÜ) és 5,8 (észter-karbonil) mikronnál. Magmágneses rezonancia-színkép CDC13 -ban, 5-értékek: 1,85 (szinglett, NH2), 2,0 (szinglett, CH3CO), 3,45 (dublett, SCH2 ), 4,8 (szinglett, CH2 OAc), 4,7 (dublett, C 6 -H), 4,9 (dublett, C7 -H), 6,98 (dublett, benzhidril), 7,4 (szinglett, fenü). 1,6 g nátriumnitrit, 30 ml víz és 40 ml metilénklorid 0 C° hőmérsékletre hűtött elegyéhez keverés közben hozzáadunk 880 mg (0,002 mól) benzhidrilésztert, majd 760 mg (0,004 mól) p-toluolszulfonsav 5 ml vízzel készített oldatát, ez utóbbi oldatot részletekben, néhány perc alatt adjuk hozzá. Az elegyet ezután 0 C° hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 10 ml jeges vízzel egyszer mossuk',* vízmentes nátriumszulfáttal 0 C° hőmérsékleten szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban, szobahőmérsékleten bepároljuk. Maradékként 900 mg 7-diazo-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk üvegszerű termék alakjában. Infravörös abszorpciós színkép: abszorpció-sávok 4,8 (erős N=N), 5,6 (0-laktám-karbonü) és 5,8 (észter-karbonil) mikronnál. Magmágneses rezonancia-színkép, CDC13 -ban, ő-értékek: 2,0 (szinglett, acetü), 3,4 (dublett, SCH2),4,8 (szinglett, CH 2 OAc), 5,6 (szinglett, C 6 -H), 6,98 (szinglett, benzhidril) és 7,4 (szinglett, fenü). 47
