167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
167141 91 92 Magmágneses rezonancia-színkép, 6-értékek: 1,8 (7a-metil), 1,9 (acetil), 3,3, 3,4 (SCH2 ), 4,7, 4,8 (CH2 OAc), 4,8 (6a-H), 6,9 (benzhidrü), 8,65 (CH=N), 7,2-8,2 (aromások). Infravörös abszorpciós színkép: 5,64 (/Maktám), 5,74 (észter-karbonil) mikron. 60. példa 7a-trideuterometil-7j3-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó Az 59. példában leírt módon dolgozunk, csupán azzal az eltéréssel, hogy az ott említett metiljodid helyett trideutero-metÜjodidot alkalmazunk azonos mennyiségben. így a fenti vegyülethez jutunk, az 59. példában megadottal azonos hozammal. 61. példa 7-metil-7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó A) 7-dimetilbór-7-metil-cefalosporánsav-benzhidrilészter 0,228 g 7-diazo-cefalosporánsav-benzhidrilészter 5 ml metüénkloriddal az alább leírt módon elkészített oldatát 10 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és szárazjég-fürdőben —78 C° hőmérsékletre hűtjük az oldatot. Ezen a hőmérsékleten 3,5 ml trimetilbór-oldatot adunk hozzá és az elegyet 10 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegy kivett mintájának infravörös abszorpciós színképe már nem mutat a diazo-csoportnak megfelelő abszorpció-sávot. Ezt a 7-dimetilbór-7-metil-cefalosporánsav-benzhidrilésztert közvetlenül használjuk fel a 62. példa B) szakaszában leírt eljáráshoz. A fenti példában egyik kiindulóanyagként felhasználásra kerülő trimetilbór-oldatot az alábbi módon készítjük: 1,44 g fém-magnéziumból és 8,5 g metiljodidból 40 ml éterben metilmagnéziumjodid-oldatot készítünk a szokásos eljárássá, majd az így kapott Grignard-oldatot további 50 ml éterrel hígítjuk. Ebből az oldatból 5 ml mennyiséget egy csepegtetőtölcsérrel, mágneses keverővel és nitrogénbevezető csővel felszerelt háromnyakú gömblombikba viszünk, majd a lombikot egy 5 ml étert tartalmazó és szárazjég-fürdőben -78 C° hőmérsékletre hűtött kétnyakú lombikhoz kapcsolódó gázbevezető csővel kötjük össze, majd mindkét lombikon keresztül nitrogén-gázáramot vezetünk oly módon, hogy a nitrogén-gázt először a háromnyakú lombikba vezetjük be, majd ezen keresztül vezetjük tovább a másik lombikba, ahol az ott levő éteren átbuborékoltatjuk. A háromnyakú lombikra szerelt csepegtetőtölcséren keresztül 0,2 ml bórtrifluorid-éterát 2 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük be, a képződött trimetilbórt pedig a másik lombikban levő hűtött éterben fogjuk fel. Anitrogén-gázáram átvezetését mindaddig folytatjuk, míg az első lombikban levő éter jelentős részét a gázárammal át nem hajtottuk a második lombikba, ahol így körülbelül 9 ml trimetilbór-oldat gyűlik össze. B) 7-azido-7-metil-cefalosporánsav-benzhidrilészter 10 Az A) alatt leírt módon előállított 7-dimetilbór-7-metil-cefalosp o r ánsav-benzhidrilészter-oldathoz brómazid alább leírt módon elkészített metilénkloridos oldatát adjuk. A reakcióelegy narancsszínűre színeződik, az elegyet éjjelen át szobahőmérsék-15 léten keverjük. Ezután beleöntjük hideg 0,1 n nátriumtioszulfát-oldatba. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, egyenlő térfogatú vizes 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, azután vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és 20 bepároljuk. Ily módon maradékként 7-azido-7-metil-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő brómazid-oldatot az alábbi módon állítjuk elő: 25 2,4 g nátrium-azid 4 ml vízzel készített oldatához 40 ml metilénkloridot adunk és az elegyet 0 C° hőmérsékletre hűtjük. Ehhez a hideg elegyhez azután 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 4 ml 30 50tf./tf%-os vizes kénsav-oldatot, majd az elegyet további 5 percig keverjük. A vizes fázist szárazjég-fürdőben való hűtéssel megfagyasztjuk és a szerves oldószeres fázist dekantálással elkülönítjük, majd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az így kapott 35 oldathoz 2 g N-bróm-szukcinimidet adunk, majd az elegyet 0 C° hőmérsékleten a teljes oldódásig (15 percig) keverjük. Az így kapott brómazid-oldatot használjuk azután fel az előző bekezdésben leírt eljárásban. 40 C) 7-amino-7-metil-cefalosporánsav-benzhidrilészter 45 1,0 g 7-azido-7-metil-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 100 ml dioxánban oldunk. Az oldathoz 1,0 g platinaoxidot adunk és légköri nyomáson, keverés közben 1 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután további 1,0 g platinaoxidot adunk a reakció-50 elegyhez és hidrogén-légkörben további 3 óra hosszat keverjük, kivett minta infravörös elemzése útján ellenőrizzük, hogy az azid teljes mértékben reagált-e már. Ha a reakció befejeződött, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a 55 maradékot 50 ml kloroformmal felvesszük és egy 60 ml-es zsugorított^ üvegszűrőben, szilikagél-rétegen keresztül leszűrjük a kloroformos oldatot. A szilikagélen adszorbeálódott anyagot kloroformmal eluáljulg összesen 200 ml kloroformot fogunk fel 60 eíüátumként. Ebből az eluátumból azután a kloroformot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, maradékként 0,632 g 7-amino-7-metil-cefalosporánsav-benzhidrilésztert lapunk, amelyet ebben a nyers állapotban, további tisztítás nélkül használunk fel a 65 következő reakciólépésben. 46
