167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

77 167141 78 46. példa 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-2/3-(2-tienilacetamido)-3-cefem4-karbonsav 5 A) 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(D-5'-triklóretoxi-karbonilamino-5 '-karb oxi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav-di-benzoiloximetilészter 10 985 mg 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(D-5'-trikl ó ret oxikarbonilamino-5'-karboxi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav-bisz-diciklohexilamin-sót 17 ml me- 15 tilénkloridban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 0—1 C° hőmérsékleten 52 perc alatt hozzáadjuk 0,294 ml klórmetil-benziléter 5 ml metilénkloriddal készített oldatát. 4 óra múlva a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet 2 x 5 ml hideg telített nát- 20 riumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2 x 10 ml jeges vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a kapott maradékot 15 ml diizopropiléterben szuszpendáljuk, majd újból leszűrjük. Ily módon 726 mg mennyi- 25 ségben kapjuk a fenti terméket. B) 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-[D-5'-triklóretoxi-karbonilamino-5'-karboxi- 30 -valeril-(2-tienilacetil)-amino]-3-cefem4--karbonsav-di-benzoiloximetüészter 0,20 g fenti módon kapott di-benzoiloximetil- 35 étert 1,6 ml metilénkloridban oldunk, az oldathoz 0,222 ml alfa-pinént, 0,20 ml N-trimetilszilil-karbaminsav-etilésztert és 0,115 ml 2-tienil-acetilkloridot adunk és az elegyet 23 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet 40 azután 2 ml jéghideg vizes, 2,5% nátriumkarbonátot és 10% nátriumkloridot tartalmazó oldattal extraháljuk, az elkülönített metilénkloridos fázist 2 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes ' magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűr- 45 léthez 50 ml hideg hexánt adunk. Ennek hatására kiválik a fenti termék, 0,161 g mennyiségben. C) 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(2- 50 -tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav-benzoiloximetilészter 0,150 g B) alatti módon kapott imidet 4,1 ml oly dioxánban oldunk, amely 0,20 ml ecetsavat 55 tartalmaz. Az oldathoz 0,86 g aktivált cinket adunk. 2,5 órai reagáltatás után a reakcióelegyet leszűrjük és a szilárd maradékot a szűrőn 20 ml kloroformmal mossuk. Az egyesített szűrletet 2x20 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátrium- 60 hidrogénkarbonát-oldattal, azután 10 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 0,143 g maradékot kapunk, amely a fenti benzoiloximetilésztert tartalmazza. 65 D) 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-70-(2--tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav 25,4 mg fenti módon kapott benzoiloximetilésztert egy 9 ml metanolból és 1 ml tömény sósavból készített oldat 0,25 ml mennyiségében oldunk. Egy órai reagáltatás után a reakció befejeződik és a fenti terméket a reakcióelegy vákuumban történő bepárlása útján kinyerjük. Hozam 44%. 47. példa 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-70-(2--tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav-metoximetilészter A) 7-(D-5'-klóracetamido-adipamido)-7-metoxi-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav 14,2 g 63,6%-os tisztaságú 7/3-(B'-5-amino-5-karboxi - val e ra mido>3-karbamoiloximetil-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-mononátriumsót 200 ml oly jéghideg vizes oldatban oldunk, amely 4,9 ml 85%-os foszforsavat tartalmaz, 50%-os nátriumhidroxid-oldattal 7,0 pH-értékre beállítva. Az oldást egy hűtőköpenyes Warind-keverőben végezzük. Az oldatba mártott pH-elektród alkalmazásával az oldat pH-értékét igen élénk keverés közben 11,0-ra állítjuk. Ezután frissen desztillált klórecetsav-klorid 4,0 ml mennyiségét adjuk hozzá és a pH-értéket nátriumhidroxid hozzáadásával továbbra is 10,5 és 11,0 között tartjuk. Ugyanilyen módon további 4,0 ml, majd ezt követően 2,0 ml klórecetsav-kloridot adunk hozzá, majd 10 percig a lehető legélénkebben keverjük tovább a reakcióelegyet. Az átalakulás teljességét vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. A reakció teljes végbemenetele után a reakcióelegyhez egyenlő térfogatú etilacetátot adunk és tömény sósavval 0 C° hőmérsékleten 1,7 pH-értékre savanyítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget még négyszer extrahájuk egyenlő térfogatú etilacetáttal, amelyhez előzőleg 1 ml ecetsavat adunk. Az egyesített etilacetátos kivonatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a kapott sárgaszínű olajszerű maradékot 300 ml benzol hozzáadása útján szilárd alakban kicsapjuk. Centrifugálással történő elválasztás útján 5,35 g fenti terméket kapunk 60% körüli tisztaságban, amig 51%-os termelési hányadnak felel meg. B) 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7-(D-5 '-klóracetamido-adipamido)-3-cefem-4--karbonsav-bisz-metoximetilészter 100 ml szűréssel szárított metilénkloridhoz 1,35 ml s-kollidint és 2,68 g (5,13 millimól) fenti terméket adunk. A világossárga színű szuszpenziót 5 C° hőmérsékletre hűtjük nitrogén-légkörben és élénk keverés közben kétszer 0,335 ml klórmetil-metilétert adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5 C° és 10° között tartjuk. Az elegyet 45 percig keverjük, majd további 10% kolli-39