167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

79 167141 80 dint és klórmetil-metilétert adunk hozzá. 1,75 órai reagáltatás után- a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet 3 x 50 ml jeges vízzel, azután 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldatot vákuumban bepároljuk, 1,80 g nyers diésztert kapunk, ezt 30 g durvaszemcséjű szilikagéien történő kromatografálással tisztítjuk. 40&-5QQ rak rnetilénkloriddal a melléktermékeket eluáljuk, majd 500 ml etilacetáttal eluáhuk a kívánt terméket. Úy módon 1,22 g mennyiségben kapjuk a fenti diésztert, fehér amorf szilárd termék alakjában. C) 3-karbamoiloximetil-7-rnetoxi-7/3-[D-5 '-klóracetamido-adipoil-(2-tienilacetil)-amino]-3-cefem-4-karbonsav-metoximetilészter 100 mg B) alatti terméket 0,350 ml etanolmentes kloroform, 0,068 ml (0,395 millimól) N-trimetüszilil-karbaminsav-etilésztert és 0,034 ml (0,274 millimól) 2-tienil-acetilklorid hozzáadásával zárt csőben 4 óra hosszat 50 C° hőmérsékleten melegítünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. Háromszoros térfogatú vízmentes hexán hozzáadásával a terméket kicsapjuk a reakcióelegyből, a csapadékot centrifugálással elkülönítjük, metilénkloridban oldjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. 80 mg mennyiségben kapjuk a fenti terméket világossárga színű hab alakjában. Vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal, valamint magmágneses rezonancia-színkép alapján ez a termék lényegileg a cím szerinti tiszta vegyületnek bizonyul. D) 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(2--tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav-metoximetilészter A C) alatti módon kapott nyers imid 20 mg mennyiségét 0,250 ml abszolút etanolban oldjuk és 5 mg tiokarbamidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióetegy vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata azt mutatja, hogy a kiinduló imid teljesen reagált és a reakcióelegy lényegében a cím szerinti metoximetüésztert tartalmazza. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy 25 mg C) szerinti nyers imidhez 100 mg cinkport adunk, majd ezt a keveréket 0,5 ml etilacetát és 0,025 ml jégecet elegyével kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat állni hagyjuk. Vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ebben az esetben is azt tapasztaljuk, hogy a cím szerinti termék van a reakcióelegyben. 48. példa 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(2--tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav 0,1 g 3-karbamoiloximetil-7ß-[D-5'-(2,4-dinitrofen il - s z ul f enilamino)-5 '-karboxi-valeramido ] - 3-cefem-4-karbonsav-bisz-diciklohexilamin-sót 3 ml metilénkloridban 25 C° hőmérsékleten, 0,0265 ml trimetilszililklorid hozzáadásával 2 óra hosszat keverünk. 42 mg didHohexiramin-hidroklorid kiszűrése után a szűrlethez 0,1 ml N-trimetilszilil-karbaminsav-etil-5 észtert és 0,0435 ml (0,35 millimól) 2-tienil-acetilkloridot adunk. Az elegyet 19 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakdóeregyhez 6 ml hexánt adunk, keverjük, majd a terméket kiválni hagyjuk és a szupernatáns folyadékot 10 dekantáljuk. Ezt a műveletet újabb 6-6 ml hexánnal még kétszer megismételjük a 2-tienil-acetilklorid feleslegének teljes eltávolítása céljából. 85 mg hexánban nem oldódó terméket kapunk, ehhez 50 mg tioacetamid 1 ml metanollal készített oldatát 15 adjuk és az elegyet 2,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez 5 ml etilacetátot adunk, az elegyet 8,3 pH-értékű nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, etilacetáttal mossuk, majd 17%-os vizes foszforsav-ol-20 dattal 2,8 pH-értékre savanyítjuk. Ezt a savas vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos kivonat bepárlása útján 28 mg mennyiségben kapjuk a fenti terméket. 49. példa 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(2--tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav-30 -metoximetilészter 6,75 ml alfa-pinén és 12 ml diklóretán elegyéhez 5,55 mg N-trimetüszilil-benzol-szulfonamidot, 3,5 ml 2-tienil-acetilkloridot és 500 mg 7j3-(D-5'-triklóret-35 oxikarbonilamino-5 '-karboxi-valeramido)-3-karbamoiloxi metil-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-metoximetilésztert adunk. A reakcióelegyet 10 óra hosszat 65 C° hőmérsékleten tartjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott oldatból 3,4 ml mennyi-40 séget szárazjéggel lehűtjük, majd ismét forrásig melegítjük, A kapott oldatot, amely szilárd kristályokat is tartalmaz, 100 ml diklóretánnal hígítjuk. Az így kapott oldat elemzéssel azonosított 41,8 mg 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(2-tienilacetamido> 45 -3-cefem-4-karbonsav-metoximetilésztert tartalmaz. 50. példa 50 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(2--tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav 200 mg 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7|3-(D-5'-terc-butoxikarbonilamino-5'-karboxi-valeramido)-3-55 -cefem-4-karbonsavat 2 ml etanolmentes kloroformban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 4,32 mg N-trimetilszilil-trifluoracetamidot és 0,56 mg trietilamint adunk. Ehhez az elegyhez azután 0,182 ml tienil-acetilkloridot adunk. A kapott oldatot olaj-60 fürdőben, 45 C° hőmérsékleten 9,5 óra hosszat melegítjük, majd n-hexánt adunk hozzá. Az elegyet centrifugáljuk és a gyantaszerű szilárd termékről a hexánt dekantáljuk. Ezt a műveletet megismételjük, a hexános frakciókat kiontjuk. A gyantaszerű szi-65 Mrd terméket 10 ml hangyasavban oldjuk és az 40