167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

75 167141 76 punk, ezt 0,5 ml 1:1 arányú etilacetát-benzol elegyben oldjuk és 0,75 g szilikagélen kromatografáljuk. 1 : 1 arányú etilacetát-benzol eleggyel eluálva 0,114 g 3-karbamoiloximetil-70-[D-5 '-(2-nitrofenil-szulfenilamino)-5'-karboxi-valeramido]-3-cefem-4- 5 -karbonsav-di-metoximetilésztert kapunk. D) 3-karbamoiloximetil-7/3-[D-5'-(2-nitrofenil-szulfenüamino)-5'-karboxi-valeril)-(2-tienilacetil)-amino]-3-cefem-4- 10 -karbonsav-di-metoximetilészter 0,345 g 3-karbamoiloximetil-7/3-[D-5'-(2-nitrofenil - szulfenilamino)-5 '-karboxi-valeramido]-3-cefem-4--karbonsav-di-metoximetilésztert 3 ml alkoholmentes 15 kloroformban oldunk, ehhez az oldathoz_0,477 ml pinént, 0,430 ml N-trimetilszilil-karbaminsav-etilésztert és 0,248 ml tienilacetilkloridot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 23 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez 50 ml hexánt adunk, ami- 20 nek hatására csapadék válik ki. A hexánt dekantáljuk, a csapadékot 10 ml hexánnal mossuk, majd 3 ml vízmentes metilénkloridban oldjuk és 50 ml hexán hozzáadása útján újból kicsapjuk az oldatból a terméket. Ily módon 0,252 g nyers 3-karbamoil- 25 oximetil-7j3-[D-5'-(2-nitrofenil-szulfenilamino)-5'-karboxi-valeril-(2-tienilacetil)-amino]-3-cefem-4-karbonsav-di-metoximetilésztert kapunk. Ezt a nyers terméket 2,5 g szilikagélen kromatografáljuk, etilacetát és benzol 1 :1 arányú elegyével eluálunk és 30 így 0,106 g tiszta terméket kapunk. E) 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7|3-(2--tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav 35 10 mg D) alatti módon kapott di-metoximetilésztert 0,15 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,05 ml ecetsavat, majd 5 perc múlva 10 mg tioacetamidot adunk. Az elegyet 30 percig reagálni hagyjuk, amikor is a metoximetilészter csoport 40 lehasadása útján 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7|3--(tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A nitrofenilszulfenil-csoport lehasítására ismeretes módon a tioacetamid mellett egyéb reagensek is alkalmasak, ilyenek például a tiokarbamid, 45 kénsav, tiouretán, nátrium-tioszulfát, tiofenol, tioglikolsav, hidrogén-szulfid, valamint az ammónium-tiocianát. Ezek is hasonlóan jó eredménnyel alkalmazhatók a fent leírt eljárásban tioacetamid helyett. 50 45. példa 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(2- 55 -tienilacetamido)-3-cefem4-karbonsav A 44. példa A) bekezdésében leírt eljárást követjük, de azzal ez eltéréssel, hogy az ott említett 2-nitrofenil-szulfenilklorid helyett egyen- 60 értékű mennyiségű 2,4-dinitrofenil-szulfenilkloridot alkalmazunk. A továbbiakban a 4. példa B), C), D) és E) szakaszaiban leírt módon dolgozunk és így ugyancsak a fenti végtermékhez jutunk. Ezt az eljárást az alábbi módon vitelezzük ki: 65 ""* 4,45 g 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7|3-(D-5'-amino-5'-karboxi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsavat 106 ml víz és 244 ml dioxán elegyében oldunk, majd az oldathoz 8,4 g 2,4-dinitrofenil-szulfenilkloridot adunk 8,5-9,0 pH-értéken, ezt az értéket a szükséghez képest nátriumhidroxid hozzáadása útján állítjuk be. Egy órai reagáltatás után a reakcióelegyet 350 ml vízzel hígítjuk, leszűrjük és a szűrletet 2x175 ml etilacetáttal extrahájuk. A vizes réteget elkülönítjük, 0-5 C° hőmérsékletre hűtjük, 175 ml etilacetátot adunk hozzá és a pH-értéket tömény sósav hozzáadása útján 2,2-re állítjuk. Azetilacetátos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Maradékként 8,52 g terméket kapunk. 8,5 g fenti módon kapott N-(2,4-dinitrofenil-szulfenil)-származékot 195 ml etilacetátban 6,8 g diciklohexilamin-acetát 700 ml etilacetáttal készített oldatával kezelünk. 45 perc múlva a levált sót szűréssel elkülönítjük, 100 ml etilacetáttal, majd 3 x 20 ml diizopropiléterrel mossuk, azután vákuumban megszárítjuk. 8,7 g diciklohexilamín-sót kapunk. 8,0 g fenti módon kapott N-(2,4-dinitrofenil-szulfenil)-vegyület diciklohexilamin-sót 128 ml metilénkloridban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 0 C° hőmérsékleten 25 perc alatt hozzáadjuk 1,5 ml klórmetil-metiléter 51 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat reagálni hagyjuk, majd leszűrjük, a szűrletet 200 ml jeges vízzel, azután 200 ml hideg telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2x200 ml jeges vízzel, végül 200 ml hideg telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként 5,14 g nyers észtert kapunk. Ezt a terméket 25 ml etilacetátban oldjuk és 52 g szilikagélt tartalmazó szűrő-ágyon keresztül leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ily módon 4,72 g tisztított észtert kapunk. 0,50 g fenti módon kapott N-(2,4-dinitrofenil-szulfenil)-dimetoximetilésztert 4 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz 0,652 ml alfa-pinént, 0,586 ml N-trimetilszilil-karbaminsav-etilésztert és 0,338 ml tienilacetilkloridot adunk, az elegyet 17 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, azután beleöntjük 50 ml jéghideg hexánba. Szilárd termék válik ki, ezt ugyancsak jéghideg hexán alkalmazásával újból kicsapjuk metilénkloridos oldatból, amikoris 0,606 g tisztított diacil-vegyületet kapunk. 20,1 mg fenti módon kapott diacil-vegyületet 0,47 ml ecetsavban 23,2 mg tiokarbamiddal reagáltatunk 95 percig és így közvetlenül kapjuk a 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7|3-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsavat, amely vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal, ugyané termék autentikus mintájával összehasonlítva, az előző példa szerinti vegyülettel azonos. 38