167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

67 167141 68 paratív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. A termék azonos az előző eljárásváltozatban kapott vegyülettel. III. eljárásváltozat: Savhalogeniddel végzett közvetlen acilezés 114 mg p-toluolszulfonsavas sóból előállított 7 -hidroximetil-7-amino- cefalosporánsav-benzhidrilészter 0,2 ml, molekulaszitával szárított metilénkloriddal készített oldatához 0 C°-on, keverés közben, 30 másodperc alatt 33 mg 2-tienil-acetilklorid 0,2 ml, molekulaszitával szárított metilénkloriddal készített oldatát, majd 16 mg piridin 0,2 ml, molekulaszitával szárított metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd nitrogénáramban bepároljuk. A gumiszerű maradékhoz 77 mg dikálium-hidrogénfoszfát, 3,5 ml éter, 0,5 ml etilacetát és 2 ml víz elegyét adjuk, és az elegyet alaposan összerázzuk. A két fázist elválasztjuk egymástól, és a vizes réteget éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A gumiszerű maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbensként 1000 ß vastagságú szilikagél-réteget használunk. A termékre jellemző foltot rövid- és hosszú-hullámú ultraibolya fényben, fluoreszcens indikátorral mutatjuk ki. A terméket etilacetáttal leoldjuk. A termék fizikai állandói megfelelnek a várt szerkezetnek. H) lépés: 7-Hidroximetil-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó 59 mg 7-hidroximetil-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 0,5 ml anizol és 1,0 ml trifluorecetsav elegyét 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot 5 ml kloroformban oldjuk, az oldathoz 5 ml vizet és 8,4 mg nátriumhidrogénkarbonátot adunk, és az elegyet összerázzuk. A két fázist elválasztjuk egymástól, és a szerves fázist vízzel mossuk. A vizes oldatokat egyesítjük, metilénkloriddal mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. 42 mg szilárd terméket kapunk, amelynek infravörös és NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. A 38. példa A), B), C), D), G(II), vagy G(III) és H) lépésében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a B) lépésben a következő vegyületnevek után zárójelben feltüntetett reagenst használjuk formaldehid helyett. Az alábbi termékeket állítjuk elő: 7-(2-tienil-acetamido)-7-acetoxi-cefalosporánsav-nátriumsó (reagens: acetilperoxid), 7j3-(2-tienü-acetamido)-7a-trifluormetoxi-cefalosporánsav-nátriumsó (reagens: bisz-(trifluormetil)-peroxid), 7a-trifluormetil-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó (reagens: klórdifluormetán), 7-klór-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó (reagens: terc-butil-hipoklorit), 7-(j3-ciano-etü)-7-(2-furü-acetamido)-5 -cefalosporánsav-nátriumsó (reagens: akrilnitril), 7-metil-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó (reagens: dimetilszulfát), 10 7-acetil-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó (reagens: acetilklorid), 7-amino-7-allil-(vagy benzil)--cefalosporánsav-benzhidrilészter 15 (reagens: allilklorid vagy benzilklorid), 7-amino-7-karboxi-(vagy ditiokarboxi)-cefalosporánsav-benzhidrilészter (reagens: széndioxid vagy széndiszulfid), 7-amino-7-nitro-cefalosporánsav-20 -benzhidrilészter (reagens: aceton-ciánhidrin-nitrát). Hasonló eljárással állítjuk elő nitrozilklorid, karbamoilklorid, klórhangyasav-etilészter, szulfa-25 moilklorid, metánszulfonilklorid vagy foszforoxiklorid reagens felhasználásával a következő vegyületeket: 7-(p-nitro-benzilidénamino)-7-nitrozo-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 30 7-(p-nitro-benzilidénamino)-7-karbamoil-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-(p-nitro-benzilidénamino)-7-karbetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-(p-nitro-benzilidénamino)-7-szulfo-35 -cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-(p-nitro-benzihdénamino)-7-szulfamoil-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-(p-nitro-benzilidénamino)-7-metil-szulfo-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 40 7-(p-nitro-benzilidénamino)-7-foszfo-cefalosporánsav-benzhidrilészter. A felsorolt imino-vegyületeket a korábbiakban ismertetett módon, anilin-hidrokloriddal vagy 2,4-45 -dinitro-fenil-hidrazinnal reagáltatva a megfelelő amino-vegyületekké alakíthatjuk. Ezzel az eljárással állíthatjuk elő a következő savakat, illetve azok benzhidrilésztereit: 7-amino-7-nitro-cefalosporánsav, 50 7-amino-7-nitrozo-cefalosporánsav, 7-amino-7-karbamoil-cefalosporánsav, 7-amino-7-karbetoxi-cefalosporánsav, 7-amino-7-szulfo-cefalosporánsav, 7-amino-7-szulfamoil-cefalosporánsav, 55 7-amino-7-metilszulfo-cefalosporánsav és 7-amino-7-foszfo-cefalosporánsav. A 7-karboximetil-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsó előállítása során 7-(2,2,2-triklóretoxikarbonil-hidroximetil)-7-(2-tienil-acetamido)-ce-60 falosporánsav-2,2,2-triklóretilésztert metánszulfonilkloriddal reagáltatunk, a terméket nátriumjodiddal kezeljük, a kapott vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, végül a kapott terméket ecetsavban cinkporral reagáltatjuk. A kiindulási 65 anyagot a következőképpen állítjuk elő: 7-amino-34