167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
69 167141 70 -cefalosporánsav-2,2,2-triklóretilésztert 2,2,2-triklóretil-glioxaláttal, p-toluolszulfonsawal, 2,4-dinitro-fenil-hidrazinnal, majd tienil-acetilkloriddal reagáltatunk. 5 39. példa 7-Amino-cefalosporánsav-S-oxid-benzhidrilészter 10 0,500 g 7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter 10 ml metilénkloriddal készített oldatát 0C°-ra hűtjük, és az oldathoz 0,172 g m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 1 órán át állni hagyjuk, eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. . 15 A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor, majd vízzel egyszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers termékhez 10 ml étert adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot 20 szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Hasonló módon alakíthatjuk az egyéb 7-amino-decefalosporánsav-észtereket a megfelelő S-oxid-vegyületekké. Ezeket az oxidokat az (I) általános képletű szulfoxidok előállításának közbenső ter- 25 mékeként használhatjuk fel. A fenti eljárással a találmány szerinti szintézisek egyéb közbenső termékeit, illetve végtermékeit is megfelelő S-oxidokká alakíthatjuk. Az S-oxid-származékokat a 40. példában ismertetett eljárással alakíthatjuk a 30 megfelelő cefem-vegyületekké. 40. példa 35 1,0 g 3-metoximetü-7-metoxi-7-(2-tienü-acetamido)-cefalosporánsav-S-oxid-benzhidrilészter (a megfelelő cefalosporánsavészter m-klór-perbenzoesawal végzett oxidálásával kapott termék) 10 ml acetonitrillel és 10 ml dimetilformamiddal készített ol- 40 datához 0 C°-on 1 ekvivalens ón(II)kloridot és 0,5 ekvivalens acetilkloridot adunk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet etilace- 45 tattal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot 0,1 n sósavoldattal, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 3-metoximetü-7--metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-benz- 50 hidrilésztert kapunk. 41. példa 55 7-(trifluoracetil)-amino-3-karbamoiloximetil-7-metoxi-3-cefem4-karbonsav A) 7-[N-trifluoracetil-6S'-(triklóretoxikarbonilamino-5'-karboxi)-valeramido]-3- 60 -karbamoiloximetil-7-metoxi-3-cefem-4--karbonsav-dibenzhidrilészter 2,0 g (2,1 mülimól) 7-(D-5'-triklóretoxikarbonila mino-5 '-karboxi-valeramido)-3-karbamoiloximetil-7- 65 -metoxi-3-cefem-4-karbonsav,^ 4,0 g (30,0 mülimól) trifluoracetilklorid, 10 ml diklórmetán és 5 ml (32 mülimól) N-trimetüszilü-trifluoracetamid elegyét lezárt csőben szobahőmérsékleten 21 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a csövet kinyitjuk és a reakcióelegyből az ülékony anyagokat vákuumban elpárologtatjuk. Maradékként 6,5 g nyers 7-[N-trifluoracetil-6S'-(triklóretoxikarbonilamino-5'-karboxi)-valeramido]-3-karbamoiloximetil-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-dibenzhidrilésztert kapunk, ezt további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben. B) 7-(trifluoracetüamino)-3-karbamoüoximetil-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrüészter 6,5 g A) szerint kapott imid-származékok 40 ml vízmentes acetonitrüben oldunk, az oldathoz 10 g aktivált cinkport és 2,0 ml ecetsavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kapott reakcióelegyet azután leszűrjük, a szűrőn maradt, főként cinkből álló szilárd anyagot metilénkloriddal utána mossuk és a mosófolyadékkal egyesített szűrletet beparoljuk szárazra. A maradékot 60 g szüikagélen kromatografáljuk és 50 : 50 : 2 arányú kloroform-hexán-metanol-eleggyel éluálunk. Ily módon 7-(trifluoracetüamino)-3-karbamoiloximetü-7-metoxi-3-cefen>4-karbonsav-benzhidrüésztert kapunk, körülbelül 60%-os hozammal. Infravörös színkép: 1800, 1750 (CH2 C1 2 ). A termék magmágneses rezonancia-színképe a feltételezett szerkezetet igazolja. C) 7-(trilfuoracetil)-amino-3-karbamoüoximetü-7-metoxi-3-cefem-4-karb onsav 0,04 ml dioxán, 0,27 ml diklórmetán és 0,27 ml trifluorecetsav 0 C° és 4 C° közötti hőmérsékletre hűtött elegyét hozzáadjuk 0,19 ml anizol, és 0,52 ml diklórmetán ugyanilyen hőmérsékletű elegyéhez, amelyben előzőleg a B) bekezdésben leírt módon kapott termék 100 mg mennyiségét oldottuk. A reakcióelegyet azután ugyancsak 0 C° és 4 C° közötti hőmérsékleten 40 percig állni hagyjuk, majd a további reakció megszakítása céljából 1 ml dioxánt és 10 ml széntetrakloridot adunk az elegyhez és bepároljuk szárazra. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, üy módon 40%-os hozammal kapjuk a 7-(trifluoracetü)-amino-3-karbamoüoximetü-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat. Infravörös színkép: 1800, 1740 (CH3 CN). A magmágneses rezonancia-színkép igazolja a feltételezett kémiai szerkezetet. 42. példa 3-karbamoüoximetil-7-metoxi-7-trifluoracetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrüészter 5 g 7(3-(D-5'-triklóretoxikarbonüamino-5'-karboxivaleramido)-3-karbamoÜoximetü-7-metoxi-3-cefem-4--karbonsav-dibenzhidrüészter, 1,4 ml trifluorecetsav-anhidrid, 2,25 g trimetilszilfl-trifluoracetamid és 35
