167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
63 167141 64 kapunk. A terméket kromatográfiás úton különítjük el a kiindulási anyagtól (az elegy a terméket és a kiindulási anyagot 7:3 arányban tartalmazza). Lényegében tiszta 3-acetoximetil-7-(2-tienil-acetil)-amino-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Hozam: 184 mg. 36. példa 3-[N-(4-szulfo-fenil)-karbamoiloximetil]-7--metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-dinátriumsó 200 mg 3-(hidroximetil)-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-káliumsó 5 ml száraz dimetilformamiddal készített szuszpenzióját nitrogénatmoszférában ultrahang-hullámokkal keverjük. Az elegyhez 0,096 ml trietilamint, majd 94,4 mg p-klórszulfonil-fenilizocianát 1 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. 5 perc elteltével az oldatot dietiléterrel hígítjuk, majd centrifugáljuk. Az étert dekantálással elkülönítjük, és a zöldes, szilárd maradékot éterrel mossuk. A szuszpenziót centrifugáljuk, és az étert dekantálással elkülönítjük. A szilárd maradékot 50 mg nátriumhidrogénkarbonát 30 ml vízzel készített oldatában oldjuk, és az oldatot 0,5 órán át keverjük. Az oldatot híg sósavoldattal pH = 7,1 értékre savanyítjuk, majd éjszakán át fagyasztva szárítjuk. A kapott 295 mg nyers terméket meleg metanolban oldjuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrlethez kevés izopropanolt adunk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és eltávolítjuk. Ezután a szűrlethez további mennyiségű izopropanolt adunk. Az első generációban 39 mg, a második generációban 74 mg kívánt terméket kapunk. A termék 10%-os ecetsav-oldatban végzett elektroforézis során egyetlen foltot ad. A 3-karbamoiloxi-7a-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-nátriumsót metilpivalinsavkloriddal reagáltatva a megfelelő pivaloiloximetil-észterré alakítjuk. 37. példa A 26. példa A) lépésében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy tienilacetilklorid helyett ekvimoláris mennyiségű egyéb acilezőszert használunk fel. A kapott 7-diacilamino-3-karbamoilo xi me t il-7-metoxi-(vagy hidro)-3-cefem-4-karbonsav-diészterek nitrogénatomjaihoz kapcsolódó védőcsoportokat a 26. példa B) lépésében leírt módon lehasítjuk, majd a terméket a 26. példa C) lépésében leírt módon kezeljük. A megfelelő 3-karbamoiloximetil-7-acilamino-7-metoxi-(vagy hidro) -3-cefem-4-karbonsavakat kapjuk. A fenti szintézist a (K) reakcióvázlatban ismertetjük. A szintézissel előállítható végtermékek R1 csoportjait a 3. táblázatban soroljuk fel. Megjegyezzük, hogy a fenti szintézissel a 7-metoxi-származékokon kívül a 7-es helyzetben hidrogénatomot tartalmazó végtermékeket is előállíthatjuk. 38. példa 7-Hidroximetil-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó 5 A) lépés: 7-(4-nitro-benzilidinamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter Ekvimoláris mennyiségű 7-amino-cefalosporán-10 sav-benzhidrilészter és 4-nitro-benzaldehid elegyét az aldehid 1 grammjára számított 200 ml benzolban, nitrogénatmoszférában melegítjük, és 1 óra alatt a vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 15 A habszerű maradék kloroformban felvett infravörös spektrumában 5,60/x-nál 0-laktám-sáv, 5,75 /i-nál észter-sáv jelenik meg. A termék deuterokloroformban, 60 Hz-en felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg (a számadatokat 20 Hz-ben adjuk meg, trimeíilszilán referencia-anyagra vonatkoztatva): 518, 516 (1H), 596, 575, 566 (AB-q, 4H), 439 (10H), 416 (1H), 330, 328, 325, 323 (kettős dublett, 1H), 311, 306 (1H), 308, 295, 288, 274 (AB-q, 2H), 227, 209, 206, 187 25 (AB-q, 2H), 119 (3H). A termék 250 u vastagságú szilikagél-rétegen felvett kromatogramjában Rf = 0,58 értéknél a termékre jellemző folt jelenik meg, nyomnyi mennyiségű kiindulási anyag is kimutatható (eluálószer: 10% etilacetátot tartal-30 mázó kloroform). B) lépés: 7-Hidroxímetil-7-(4-nitro-benzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 35 1,9 g-os ampullába 60 mg 7-(4-nitro-benzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert mérünk be. Az ampullába gyenge nitrogénáramot vezetünk, majd néhány perc elteltével 0,3 ml N,N-dimetü-40 formamidot adunk az észterhez. A zöldesbarna oldatba kb. 30 másodpercig nitrogént vezetünk, majd az oldatba formaldehid-nitrogéngáz elegyét buborékoltatjuk. (A gázelegyet úgy állítjuk elő, • hogy kb. 15 mg paraformaldehidet nitrogénáramban 45 melegítünk.) Az oldat színe elhalványodik. A kapott oldatot nagy vákuumban bepároljuk, a gumiszerű maradékot kevés kloroformban o1 íjuk, majd az oldatot nagy vákuumban ismét bepároljuk. A kapott termék infravörös spektrumában hidroxi-, 50 j3-laktám- és észter-sávok jelennek meg. A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a benzilidén-proton szingulettje, és a hidroximetil-csoportra jellemző sáv észlelhető. 55 C) lépés: 7-Hidroximetil-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter-p-toluolszulfonsavas só 100 mg porított 2,4-dinitro-fenilhidrazin, 60 85,5 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát és 3 ml absz. etanol elegyét 30 percig keverjük. Az elegyhez 304 mg 7-hidroximetil-7-(4-nitro-benzilidén-amino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 3 ml etanollal és 0,5 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. 65 Az elegyet 30 percig keverjük, szűrjük, a szűrő-32
