167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
61 167141 62 pH = 2,5 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, majd dibenziletiléndiamin-sójává alakítjuk. A sót etilacetátból kristályosítjuk. 4,3 g 3-metil-7|3-(D-5-terc-butoxikarbonilamino-5-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3-cefem4-karbonsav-dibenziletiléndiaminsót kapunk, op.: 177-179 C° (bomlás). UV Xmax . 263, 238Mm (El%; 98 > 2 > 8 U). Elemzés C36H49 N 5 0 9 S képletre: Számított: C =59,42%, H =6,74%, N = 9,63%, Talált: C =60,02%, H =6,80%, N = 9,79%. C) lépés: 3-Metil-7-metoxi-7/3-(2-tienil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-dibenzüetiléndiaminsó A 3-metil-7|3-(D-5-terc-butoxikarbonilamino-5--karboxi-valeramido)-7Tmetoxi-3-cefem-4-karbonsavhoz 200 ml 0,1 n vizes sósavoldatot és 100 ml etilacetátot adunk, és a szabad savat kivonjuk. 1,33 g (2,74 mmól) szabad sav 10 ml metilénkloriddal készített oldatához 2,2 ml bisz-trimetilszilil-trifiuqracetamidot és 0,5 ml mono-trimetilszilil-trifluoracetamidot adunk. Az elegyhez ezután 1,1 ml 2-tienil-acetilkloridot adunk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 18 órán át 43 C°-on keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és vizes foszfát-pufferoldat (pH = 7,5) között megosztjuk. A vizes oldatot híg sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kivált terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos oldathoz dibenziletiléndiamint adnnk. 250 mg sót kapunk, amely 1 mól dibenziletiléndiaminra számítva 2 ekvivalens savat tartalmaz. A só etanolos átkristályosítás után 153—155C°-on olvad bomlás közben (bomlájpontja eiőtt sötétedik). Elemzés C46 H5 2 S 4 N 6 O 10 képletre: Számított: C =56,54%, H = 5,36%, N = 8,60%, S =13,12%, Talált: C =55,75%, H = 5,16%, N = 8,37%, S = 12,16%. 33. példa 3-Acetoximetil-7-(fenilacetil-2-tienilacetií)-amino- 3-cefem-4-karbonsav 3,36 g nátrium-cefalotin 20 ml víz- és alkoholmentes kloroformmal készített szuszpenziójához 2,2 ml trimetilklórszilánt adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 5,0 ml monoszililtrifluoracetamidot és 4,0 ml fenilacetilkloridot adunk hozzá, a lombikra kalciumkloridos csővel felszerelt hűtőt helyezünk, és az elegyet 2 napon át 45 C°-on tartjuk. Az illékony komponenseket lepároljuk, és a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformmal eldörzsöljük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletből hexánnal kicsapjuk a terméket. Ezt a műveletet kétszer megismételjük. A kapott 3-aceto xi me t il -7-(fenilacetil-2-tienil-acetil)-amino- 3-cefem-4-karbonsavat benzolban oldjuk, és az oldatot 5 fagyasztva szárítjuk. Oldószermentes terméket kapunk. Hozam: 3,9 g. A termék kloroformban felvett infravörös spektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 1780 és 1720 cm-1 . 10 A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. A következő sávok jelennek meg: 4,03 ppm (C6 H s -CH 2 -CO-), 4,3 ppm (2-tienil-CH2 -CO-). "~ A termék szilikagélen felvett vékonyrétegkroma-15 togramjában Rf = 0,69 értéknél egy főfolt jelenik meg (eluálószer: 62 : 21 : 6 :11 arányú etilacetát-piridin-ecetsav-víz elegy). 20 34. példa 3-Acetoximetil-7-(di-2-tienil-acetil)-3--cefem-4-karbonsav 25 1,18 g nátrium-cefalotin 10 ml víz- és alkohol-mentes kloroformmal készített szuszpenziójához 1,1 ml trimetilklórszilánt adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a szuszpenzióhoz 2,5 ml monoszililtrifluoracetamidot és 2,0 ml 2-tienil-acetil-30 kloridot adunk. A szuszpenziót 2 napig 45 C°-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot vízzel háromszor mossuk. Az etilacetátos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet 35 vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és a terméket hexánnal kicsapjuk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük, a felső folyadékréteget minden esetben elöntjük. A kapott 3-acetoximetil-7-(di-2-tienü-acetü)-amino-3-cefem4-karbon-40 savat benzolban oldjuk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Oldószermentes terméket kapunk. Hozam: 1,62 g. A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet, r = 4,25 45 (2-tienil-CH2 -CO-,4H). A termék szilikagél-vékonyrétegen felvett kromatogramjában Rf = 0,67 értéknél főfolt jelenik meg (eluálószer: 62 : 21 : 6 : 11 arányú etilacetát-piridin-ecetsav-víz elegy). 35. példa 3-Acetoximetil-7-(2-tienil-acetil)-amino-3-55 -cefem4-karbonsav 250 mg 2-acetoximetil-7-(fenilacetil-2-tienil-acetil)-amino-3-cefem4-karbonsavat 10 ml tetrahidrofurán ét 10 ml víz elegy ében oldunk. Az oldat 60 pH-ját 9-értékre állítjuk, és az elegyet 1 órán át állni hagyjuk. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot dinátriumhidrogénfoszfát-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 3-acetoximetil-7-(2-tienil-acetil)-amino-3-cefem-4-karfi5 bonsavból és a kiindulási anyagból álló maradékot 31
