167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
59 167141 60 a vizes fázist tömény sósavoldattal pH = 2,5 értékre savanyítjuk. A kivált terméket etilacetáttal kivonjuk, az etilacetátos oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. 2,7 g 3-acetilmetil-7j3-(D-5-triklóretoxikarbonilamino-5- 5 -karboxi-valeramido>3-cefem-4-karbonsavat kapunk. B) lépés: 3-Acetoximetil-7-(D-5-triklóretoxi-karbonüamino-5-karboxi-valeramido)-3--cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilészter 10 3-AcetJlmetü-7j3-(I>5-triklóretoxikarbonilamino-5--karboxi-valeramido>3-cefem-4-karbonsav 30 ml etilacetáttal készített oldatához 2,0 g difenil-diazometán 25 ml éterrel készített oldatát adjuk. Az ele- 15 gyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A kapott 4,0 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. 2,3 g lényegében tiszta 3-acetilmetil-7-20 -( D- 5 -1 riklóretoxikarbonilamino-5-karboxi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav -dibenzhidrilésztert kapunk. A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 25 5 =2,0 (metil, s), 4,9 (10-H2 , q), 3,2 (2-H 2 q), 4,95 (6-H, d), 5,92 (7-H), 7,0 (benzhidril-protonok, 2 s). C) lépés: 3-Acetoximetil-7-[(D-5-triklór- 30 -etoxikarbonilamino-5-karboxi-valeril)-2--tienil-acetilamino]-3-cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilészter 2,0 g (0,02 mól) 3-acetoximetil-70-(D-5-triklór- 35 etoxikarbonilamino-5-karboxi-valeramido)-3-cefem4--karbonsav-di-benzhidrilészter, 1,65 g (0,9 mól) N-trimetilszilil-trifluoracetamid, 1,31 g (0,0815 mól) 2-tienil-acetilklorid és 6 ml metilénklorid elegyét 20 órán át nitrogénatmoszférában, 40-45 C -on 40 olajfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet 100 ml hexánba öntjük, majd diatomaföldön szűrjük. Az oldószert lepároljuk. 3-Acetoximetil-7-[(D-5-triklóretoxikarbonilamino-5-karboxi-valeril)-2-tienil-acetilamino]-3-cefem-4-karbonsav-di-benzhidr'JésTMtert 45 kapunk. D) lépés: 3-Acetoximetil-7-(2-tienil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 50 3-Aretoximetü-7-[(D-5-triHóretoxikarbonilamino- 5 -karboxi-valerü)-2-tieml-acetilarnino]-3-cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilészter 10 ml etilacetáttal készített oldatát 10 ml 90%-os vizes ecetsav és 1,0 g 55 cinkpor elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a cinket kiszűrjük. A szűrletet vízzel kétszer, majd hideg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül 15,0 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos 60 oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből az oldószert lepároljuk. A kapott 1,9 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50 :1 arányú kloroform-etilacetát elegyet használunk. 0,380 g terméket kapunk, 65 amely etilacetátos átkristályosítás után 141,5-143 C°-on olvad. UV (metanol): \max 263 nm (e = 7580). Elemzés C29 H 26 N 2 0 6 S 2 képletre: Számított: C =61,91%, H =4,66%, N = 4,98%, Tálát: C =62,14%, H =4,84%, N = 4,91%. E) lépés: 3-Acetoximetil-7-(2-tienil' -acetamido)-3-cefem-4-kar bonsav 100 mg 3-acetoximetil-7-(2-tienil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 1,0 ml anizollal és 0,5 ml trifluorecetsawal készített oldatát 35 percig 0C°-on keverjük. A reakcióelegyhez 50 ml széntetrakloridot adunk, majd szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük. A hexánt dekantálással eltávolítjuk, és a maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot 1 ml-re bepároljuk, és a maradékhoz dietilétert adunk. Akivált csapadékot dietiléter és etilacjetát elegyéből átkristályosítjuk. 0,025 g 3-acetoximetil-7-(2-tienil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, op.: 164 C°. 32. példa 3-Metil-7-metoxi-7/3-(2-tienil-acetamido>3--cefem-4-karbonsav-dibenziletiléndiaminsó A) lépés: 3-Metil-7ß-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 10%-os palládium/ csontszén katalizátort 80 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenziót hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, 50 ml vízben szuszpendáljuk, és az elegyhez (2,67 g) 1,0 3-karbamoiloximetil-7j3-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-7--metoxi-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten rázzuk. A katalizátort kiszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és szárazra pároljuk. 528 mg (52,8%) 3-metil-7ß-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. UVXmax . 265//m, Ej^OO. B) lépés: 3-Metil-70-(D-5-terc-butoxikarbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3--cefem-4-karbonsav-dibenziletiléndiaminsó 11,5 g, az A) lépésben előállított 3-metil-7/3-(D- 5 -a mi n o -5-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3-cefem-4--karbonsav-dinátriumsót 150 ml víz és 50 ml aceton elegyében oldunk. Az oldatot nátriumhidroxiddal pH = 9-9,1 értékre lúgosítjuk, majd 10 ml terc-butil-azido-formiátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, eközben az elegyhez időnként nátriumhidroxidot adunk, így az elegy pH-értékét 9-9,1-en tartjuk. A reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal extraháljuk, és a szerves oldatot elöntjük. A vizes fázist híg sósavoldattal 30
