167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
57 167141 53 UV (pufferoldat, pH = 7): Xmax 263 nm (e = 6820). Az NMR-spektrum sávjai (oldószer: DMSO d6): 5=3,30 (-OCH3) s), 3,42 (2-H2, elmosódott), 5,06 (6-H, s), 4,78 (10-H, d), 1,38 (terc-butil, s). B) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7ß-(D-5-terc-butoxikarbonilamino-5-karboxivaleramido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilészter 15,0 g 3-karbamoiloximetil-7j3-(D-5-butoxikarbonilamino-5-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3^cefem4--karbonsav 500 ml etilacetáttal készített oldatához 5,5 g difenil-diazometán 70 ml éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 40 C°-on keverjük, majd az elegyhez 30 perc elteltével ismét 5,5 g difenil-diazometán 70 ml éterrel készített oldatát adjuk. 3 óra elteltével az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 500 ml metanol és 20 ml víz elegyét adjuk. A vizes-metanolos oldatot hexánnal négyszer extraháljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. Hozam: 22,7 g. A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 5 =3,60 (-OCH3 , s), 3,4 (2-H 2 , elmosódott), 510 (6-H, s), 4,95 (10-H, elmosódott). C) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7|3-[(D-5'-terc-butoxikarbonilamino-5'-karboxivaleril)D,L-a-azido-fenilacetilamino]-7-metoxi-3--cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilészter 10,8 g 3-karbamoiloximetil-7|3-(D-5'-terc-butoxikarbonilamino-5'-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilészter, 100 ml kloroform, 16,2g bisz-(trimetilszilil)-trifiuoracetamid és D,L-a-azido-fenilacetilklorid elegyét 16 órán át 45 C°-on tartjuk. Az elegyet 300 ml kloroformmal hígítjuk, 2%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Az olajos maradékot kloroformban oldjuk, és a terméket hexánnal kicsapjuk. A halványsárga, szilárd terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. Hozam: 11,1 g-A termék infravörös spektrumában a következő sávok jelennek meg: 1790 cm" 1 (0-laktám), 1735, 2100 cm"1 (-N 3). A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok észlelhetők: ő = 3,70 (-OCH3 , s), 3,2 (2-H 2 , elmosódott). D) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7|3-(D,L-a-azido-fenilacetilamido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 13,0 g 3-karbamoiloximetil-7j3-[(D-5'-terc-butoxikarbonilamino-5'-karboxi-valerÜ)-D,L-a-azido-fenilacetilamino]-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-di-benz-hidrilészter 13 ml anizollal készített oldatát 65 ml 0 C°-os trifluorecetsavba öntjük. 5 perc elteltével az oldatot 1800 ml 0C°-os éterbe öntjük keverés közben. A kivált szilárd terméket elkülönítjük, és 5 10%-os vizes dinátrium-hidrogénfoszfát-oldat és etilacetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot elöntjük, a vizes oldatra etilacetátot rétegezünk, és az elegyet keverés közben, hidegen 60%-os vizes foszforsav-oldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. 10 Az etilacetátos oldatot elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az illékony anyagok lepárlása után a kívánt terméket kapjuk. Hozam: 3,9 g. UV (pufferoldat, pH = 7): Amax 264 és 231 fim 15 (e = 7537, 13567). Infravörös spektrum sávjai: 1760 cm" 1 (ß-laktám), 1705 cm"1, 2105 cm" 1 (-N 3). NMR-spektrum sávjai (oldószer: CD3 CN): 5=3,36 (-OCH3 , s), 3,50 (-OCH 3> s), 3,40 20 (2-H2 , elmosódott), 5,06 (6-H, s), 4,86 (10-H, s), 5,15 (13-H, s). 30. példa 25 3-Karbamoiloximetil-70-(D,L-a-amino-fenilacetilamido)-7-metoxi-3-cefem-4--karbonsav 30 1,0 g 3-karbamoiloximetil-7/3-(D,L-a-azido-fenilacetilamido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 10 ml ecetsavval és 90 ml vízzel készített, 0 C°-os oldatához 5,0 g cinkport adunk, és az elegyet 10 percig keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet kénhidro-35 génnel telítjük, ismét szűrjük, és a kapott szűrletet fagyasztva szárítjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér, porszerű terméket kapunk. Hozam: 740 mg. UV (pufferoldat, pH = 7): Xmax 264 ßm 40 (e = 6525). Infravörös spektrum sávjai: 1770 cm" 1 (/3-laktám), 2650, 1550 cm"1 (HN 3+ ). NMR-spektrum sávjai (oldószer: D2 0+ HC0 3 "). 5=3,78 (-OCH3 , s), 3,84 (-OCH 3 , s), 3,90 45 (2-H2 , elmosódott). 31. példa 50 3-Acetoximetil-7|3-(2-tienil-acetamido)-3--cefem-4-karbonsav A) lépés: 3-Acetilmetil-7j3-(D-5-triklór-etoxikarbonilamino-5-karboxi-valeramido)-55 -3-cefem-4-karbonsav 2,5 g (0,53 mól) 3-acetoximetil-7)3-(D-5-amino-5--karboxi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav 13 ml acetonnal és 40 ml 10%-os vizes dikátíum-hidrogén-60 foszfát-oldattal készített oldatába 3,35 g (0,159 mól) triklóretoxikarbonilkloridot csepegtetünk. A becsepegtetés alatt az elegybe időnként 17%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adagolunk, így az elegy pH-értékét 8,5 és 9 között tartjuk. 65 30 perc elteltével az elegyet etilacetáttal mossuk, és . 29
