167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
55 167141 56 A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 6 = 3,48 (-OCH3, s), 3,08 (2-H2, d), 4,63 [CH2 (CCl 3 )-0-, s], 5,02 (6-H, s) -4,88 (10-H2 , d), 3,72(13-H 2 , s). B) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7j3-(2-furil-acetamido)-7-metoxi-3-oefem-4-karbonsav-benzhidrilészter Az A) lépésben kapott di-benzhidrilésztert a 26. példa B) lépésében leírt módon cinkporral és ecetsavval reagáltatjuk. A terméket kloroform és hexán elegyéből kristályosítjuk. A tiszta termék 168-171 C°-on olvad. Hozam: 30%. A termék kloroformban felvett infravörös spektrumában 1800, 1720 és 1700cm_1 -nél jellemző sávok jelennek meg. UV Xmax .: 265 jum (e = 7200). A termék CD3 CN-ban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 5 = 3,43 (-OCH3 , s), 3,39 (2-H2, elmosódott), 5,0 (6-H, s), 4,75 (10-H2 , d), 3,64 (13-Hj, s). C) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7ß-(2-furil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav A B) lépésben előállított termékből a 26. példa C) lépésében ismertetett eljárással 3-karbamoiloxime t i 1 - 7 - metoxi-70-(2-furil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsavat állítjuk elő. A termék etilacetátos átkristályosítás után 156-161 C°-on olvad. Hozam: 60%. UV (pufferoldat, pH = 7): Xmax . 265 ßm (e = 7200). A termék infravörös spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. NMR-spektrum sávjai (oldószer: CD3CN = D2 0): 5=3,44 (-OCH 3 , s), -3,38 (2-H2 , elmosódott), 5,02 (6-H, s), 4,82 (10-H2 , d), 3,66 (13-Hj, s). 28. példa 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-tiofenoxi-acetamido-3-cefem-4-karbonsav A) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7(3-[(D-5--triklóretoxikarbonil-amino-5-karboxi-valeril)-tiofeno..i-acetamido]-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilészter A 27. példa A) lépésében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 2-furil-acetilklorid helyett ekvimoláris mennyiségű feniltio-acetilkloridot használunk fel. 3-Karbamoiloximetil-7j3-[(D-5--t rikl ó r et oxikarbonilamino-5-karboxi-valeril)-tiofenoxiacetamido]-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilésztert kapunk. Hozam: 50%. A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 5 = 3,33 (-OCH3 , s) -3,23 (2-H 2 , elmosódott), 4,87 [CH2 (CCl 3 )-0-, u), 5,0 (6-H, s), 4,87 (10-H2> u), 3,68 (13-H 2 ,s). B) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3--tiofenoxi-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter A 27. példa B) lépésében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 3-karbamoiloximetil-7|3-[(D-5'-triklóretoxikarbonilamino-5'-karboxi-valeril)-2-furil-acetilamino]-7-metoxi-3-cefem4-karbonsav-di-benzhidrilészter helyett 3-karbamoiloximetil-7j3-*t(D-5-triklóretoxikarbonilamino-5-karboxi-valeril)-tiofenoxi-acetamido]-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilészterből indulunk ki. Kromatográfiás tisztítás után tiszta, vékonyrétegkromatográ-1S fiásan egységes terméket kapunk. Hozam: 70%. A termék infravörös spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. UV: \max . 274 jum (e = 11350). A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 20 5=3,34 (-OCH3, s), 3,24 (2-H 2 , elmosódott). 5,0 (6-H, s), 4,88 (10-H2 , d), 3,68 (13-H 2 , s). C) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3--tiofenoxi-acetamido-3-cefem-4-karbonsav 25 A terméket a B) lépésben előállított vegyületből kapjuk a 26. példa C) lépésében ismertetett eljárással. A 119-123 C°-on olvadó termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján egységes. Ho-30 zam: 70%. UV (pufferoldat, pH = 7): X 247 Mm (e = 10400). NMR-spektrum sávjai (oldószer: CD3 CN + D 2 0): 6 = 3,38 (-OCH3 , s), 3,34 (2-H 2 , elmosódott), 5,0 (6-H, s), 4,82 (10-H2 , s), 3,71 35 (13-Hj.s). 29. példa 3-Karbamoiloximetil-7j3-(D,L-a-azido-fenilacetilamido)-7-metoxi-3-cefem-4--karbonsav A) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7ß-(D-5-terc-butoxikarbonilamino-5-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3-cefem4-karbonsav 50,0 g 3-karbamoiloximetil-7/3-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat 1500 ml 5%-os vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldat és 1000 ml aceton elegyében oldunk, és az oldatot 2,5 n nátriumhidroxid-oldattal pH = 9,5 értékre lúgosítjuk. Az oldathoz keverés közben 50 ml terc-butoxikarbonilazid-oldatot adunk, és az elegy pH-értékét 20 órán át 9,5-ön tartjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot elöntjük, a vizes réteget 0 C°-ra hűtjük, 1200 ml etilacetáttal elegyítjük, és tömény sósavoldattal pH = 2,5 értékre savanyítjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott szilárd terméket tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. Hozam: 34,2 g. A termék infravörös spektrumában 1790cm_1 -nél ß-laktam-sáv, és 1700 cm"1-nél jellemző maximum lép fel. 28
