167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
53 167141 54 nol elegyet használunk. A termék fizikai állandói megegyeznek a 24. példa E) lépésében kapott vegyületéivel. Hozam: 4 g. C) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3--fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsav A terméket a 24. példa F) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A termék fizikai állandói megegyeznek a 24. példa F) lépésében kapott anyagéival. 26. példa 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi 7/3-(2-tienil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav A) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7|3-[(D-5'-triklóretoxikarbonilamino-5'-karboxi-valeril)-2-tienil-acetilamino]-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilészter 6,0 g (6,3 mmól) 3-karbamoiloximetil-7/3-(D-5'-triklóretoxikarbonüamino-5'-karboxi-valeramido)-7--metoxi-3-cefem-4-karbonsav-dibenzilhidrilészter, 4,7 g (40 mmól) N-trimetilszilil-trifluoracetamid, 3,42 ml (25 mmól) 2-tienil-acetilklorid és 50 ml kloroform elegyét 16 órán át 47C°-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a nyers reakcióelegyet hexánnal extraháljuk, és a hexános oldatot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 10% etilacetátot tartalmazó kloroformot használunk. UV (metanol): *max: 265 ßtn (e = 5810). A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 5=3,53 (-OCH3, s) -3,4 (2-H2 , d), 4,74 [CH 2 (CC1 3 )-0, s], 5,05 (6-H, s) - 5,0 (10-H2 , elmosódott), 4,15 (13 H2) s) B) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3--(2-tienil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 4,2 g (3,8 mmól) 3-karbamoiloximetil-70-[(D-5'-1 riklóretoxikarbonilamino-5 '-karboxi-valeril)-2-tienil-a c e t i 1 amino ]-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilészter 30 ml etilacetáttal készített oldatát 30 ml 90%-os vizes ecetsav és 12 g cinkpor elegyéhez adjuk. Az elegyet 5,5 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük. A cinket kiszűrjük, az ecetsav fölöslegét vizes mosással eltávolítjuk, majd a terméket a 24. példa E) lépésében leírt módon elkülönítjük az etilacetátos oldatból. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (eluálószer: 7% metanolt tartalmazó 1 : 1 arányú kloroform-n-hexán elegy) egységesnek bizonyult. Hozam: 70%. A termék kloroformban felvett infravörös spektrumában 1740 és 1800cm"1 -nél jelenik meg jellemző sáv. UV: Xm ax. : 263 /zm (e = 5800). A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 5 = 3,45 (-OCH3 , s) -3,4 (2-H 2 , d), 5,02 (6-H, s) -4,92 (10-H2 , elmosódott), 3,85 (13-H 2 , s). C) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3--(2-tienil-acetarnido)-3-cefem-4-karbonsav 1,36 g 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-70-(2-tienil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 10,88 ml anizollal készített, hideg oldatához 5,44 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 0,5 órán át 0 C°-on keverjük. Az illékony anyagokat nagy vákuumban lepároljuk, és a terméket etilacetátból átkristályosítjuk. A termék 165 167C°-on olvad. Hozam: 64%. UV (pufferoldat, pH = 7): Xmax : 263 és 236 pm (e = 8840, 1400) (a)D (c= 1, metanol): +199°. NMR-spektrum (oldószer CD3 CN + D 2 0) 5 =3,48 (-OCH3 ,s) - 3,4 (2-H 2 , elmosódott 5,05 (6-H, s), 4,91 (10-H2 , d), 3,86 (13-H 2 , s). Elemzés Ci6 H 17 N 3 0 7 S 2 képletre: Számított: C =44,96%, H = 4,01%, N = 9,83%, Talált: C =44,86%, H = 3,99%, N = 9,21%, S =15,00%. D) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3--(3-tienil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó 1 g 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7ß-(2-tienil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav 100 ml desztillált vízzel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben, részletekben 0,2 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Amikor a csapadék feloldódik, és az oldat pH-értéke 6-7, az oldatot liofilizációs edénybe szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 1 g (99%) amorf 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(2-tienil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. UV (pufferoldat, pH = 7): Xmax . 262 nm (E% 198), 236 nm (E% 315). A termék KBr-ban felvett infravörös spektrumában 1760cm-1 -nél laktám-sáv jelenik meg. (a)D = 183,1° (c = 1, pufferoldat, pH = 7). 27. példa 50 3-Karbamoiloximetil-7|3-(2-furil-acetamido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav A) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7)3-[(D-5'-triklóretoxikarbonilamino-5'-karboxivaleril)-55 -2-furil-acetilamino]-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilészter 9,3 g 3-karbamoiloximetil-70-(D-5'-triklóretoxikarbonilamino-5'-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3-ce-M fem-4-karbonsav-di-benzhidrilészter, 7,0 ml bisz-(trimetilszilil)-trifluoracetamid, 4,7 ml 2-furil-acetilklorid és 50 ml diklórmetán elegyét 16 órán át 47 C°-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a nyers maradékot hexánnal extraháljuk, és a kapott 65 maradékot tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. 27
