167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
47 167141 48 zsugorított üvegszűrőre helyezett, kloroformmal átitatott szilikagélen keresztül szűrjük. A terméket kloroformmal eluáljuk, összesen 200 ml kloroformos eluátumot gyűjtünk össze. A kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,6 g 7-amino-7--(etoxikarbonil-amino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. C) lépés: 7-Etoxikarbonilamino-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter A B) lépésben kapott 0,6 g 7-amino-7-(etoxikarbonil-amino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 25 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 0 C°-ra hűtjük. Az oldatba 30 másodperc alatt 0,6 ml (0,038 mól) 2-tienil-acetilkloridot, majd 60 másodperccel később 0,6 ml (0,01 mól) piridint csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 percig 0C°-on keverjük, majd zúzott jégre öntjük. Az elegyet keverjük, a szerves réteget elválasztjuk, 20 ml vízzel egyszer, 20 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer, majd ismét 20 ml vízzel egyszer mossuk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 1,42 g nyers 7-etoxikarbonilamino-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A terméket benzollal átitatott 60 g szilikagél-oszlopra visszük fel, majd az oszlopot 100 ml benzollal, 300 ml 1 :1 arányú metilénklorid-benzol eleggyel, végül 500 ml metilénkloriddal eluáljuk. Az eluátumot 100 ml-es frakciókba gyűjtjük. A terméket 400 ml kloroformmal oldjuk le. A kloroformos eluátumot 100 ml-es frakciókba gyűjtjük. Azeluátum bepárlásával 0,55 g 7 - e t ox i k a rbonilamino-7-(2-tienil-acetami do)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A terméket 25 ml metilénkloridban felvesszük, az oldathoz 0,120 g nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A két réteget elválasztjuk egymástól, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 0,4 g 7-etoxikarbonilamino-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. D) lépés: 7-Etoxikarbonilamino-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó 0,4 g 7-etoxikarbonilamino-7-(2-tienil-acet-amido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 2,5 ml anizollal készített oldatához 10 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk. A trifluorecetsavat és az anizolt csökkentett nyomáson, 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten lepároljuk. A maradékot 25 ml kloroformban felvesszük, és a kloroformos oldathoz 0,120 g nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. A vizes oldatokat egyesítjük, metilénkloriddal kétszer mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. 0,32 g barnás, szilárd 7-etoxikarbonilamino-7-(2-tienil-aceta mido)-cefalosporánsav-nátriumsót kapunk. 24. példa 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3--fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsav 5 A) lépés: 7/3-(]>5-Triklóretoxikarbonilamino--5'-karboxi-valeramido)-3-karbamoiloximetil-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 10 20,5 g 3-karbamoiloximetil-7j3-(D-5-amino-5-karbo xi-valeramido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-mononátriumsó 80 ml acetonnal és 240 ml 10%-os vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal készített oldatához 25 g (118 mmól) triklóretoxikarbonilklorid 80 ml 15 acetonnal készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás alatt az elegyhez időnként 2,5 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és így az elegy pH-ját 9,1 értéken tartjuk. 30 perc elteltével az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot 20 elöntjük, és a vizes fázist tömény sósavoldattal pH 2,5 értékre savanyítjuk. A kivált terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Olajos terméket kapunk. Hozam: 25 60%. UV (metanol): \max> : 262,5 nm (e = 5450). A termék DMSO-d6 -ban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 6 = 3,43 (s, O-CH3), 4,73 (2-H2 , elmosódott), 4,81 [CH2 (CCl 3 )-0-, s], 5,12 (6-H, s) -4,74 30 (10-H2 , elmosódott). B) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7/?-(D-5'-triklóretoxikarbonilamino-5'-karboxivaleramido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbon-35 -sav-di-benzhidrilészter Az előző lépésben kapott 3-karbamoiloximetil-7/3-(D-5-triklóretoxikarbonilamino-5'-karboxivaleramido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav 500 ml etil-40 acetáttal készített oldatához 17 g difenil-diazometán 200 ml éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, az oldószert lepá-45 roljuk, és a nyers terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 2 :1 arányú kloroform-etilacetát elegyet használunk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján egységes. Hozam: 90%. UV. (metanol): 50 Xm ax.= 265 ° Mm (e = 7000). A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 0 = 3,45 (O-CH3, s), 3,35 (2-H2 , elmosódott), 4,69 [CH2 (CCl 3 )-0, s] 5,03 (6-H, s) ~ 4,88 55 (10-H2 , elmosódott). C) lépés: 3-Karbamoiloximetil-7/3-[(D-5'-triklóretoxikarbonilamino-5'-karboxivaleril)-fenilacetilamino]-7-metoxi-3-cefem-4-60 -karbonsav-di-benzhidrilészter 1,1 g (1,18 mmól) 3-karbamoiloximetil-7(3-(D-5'-triklóretoxikarbonilamino-5'-karboxi-valeramido)-7--metoxi-3-cefem-4-karbonsav-di-benzhidrilészter, 65 5 ml acetonitril és 3 ml bisz-trimetilszilil-trifluor-24
