167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
45 167141 46 trifluorecetsavat adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az anizol és a trifluorecetsav fölöslegét vákuumban lepároljuk. A maradékhoz kloroformot adunk, szárazra pároljuk, és ezt a műveletet még egyszer megismételjük. A nyers terméket infravörös spektrum alapján azonosítjuk (1740 cm"' -nél nem jelenik meg észter-sáv, 1710 cm"'-nél karboxil-sáv észlelhető). UV Xmax 260-262 nm (e = 8000). 20. példa 7-(2-Tienil-acetamido)-7-acetiltio-cefalosporánsav 10 mmól 7-(2-tienil-acetamido>7-merkapto-cefalosporánsav 50 ml piridinnel készített oldatába 0C°-on 10 ml acetilkloridot csepegtetünk. Az elegyet a beadagolás után (5 perc) jeges vízbe öntjük, és az elegy pH-értékét nátriumhidroxiddal 8-ra állítjuk. A piridint éteres extrakcióval eltávolítjuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. A nyers 7-(2-tienil-acet amido)-7-acetiltio-cefalosporánsavat infravörös spektrum alapján azonosítjuk (1740 cm"1 -nél karbonil-sáv, 1790 cm"'-nél j3-laktám-sáv jelenik meg). UV: Xmax 260-265 nm (e = 8000). 21. példa 7-(2-Tienil-acetamido)-7-metilszulfinil-cefalosporánsav 10 mmól 7-(2-tienil-acetamido)-7-metiltio-cefalosporánsav »50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0C -on 10 mmól perecetsavat adunk. Az oldatot 30 percig 0 C°-on keverjük, majd az oldathoz negatív káliumjodid-reakcióig nátriumtioszulfát-oldatot adunk. Az elegyhez 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott 7-(2-tienil-acetamido)-7-metilszulfinil-cefalosporánsavat infravörös spektrum alapján azonosítjuk (1790cm_1-nél j3-laktám-sáv, 1060, HSOcnT'-nél szulfinil-sáv jelenik meg). UV Xmax . = 260—265 nm. 22. példa 3-[N-(2-klór-etil)-karbamoiloximetil]-7--metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-nátriumsó 100 mg 3-hidroximetil-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-káliumsó 3 ml száraz dimetilformamiddal készített szuszpenzióját nitrogénatmoszférában ultrahang-besugárzással keverjük. Az oldathoz 0,lml trietilamint és 0,16 ml 2-klóretil-izocianátot adunk. 2 óra elteltével az oldatot etiléterrel hígítjuk, majd centrifugáljuk. Az éteres fázist dekantálással elkülönítjük, és az olajos maradékot éterrel mossuk. Az elegyet ismét centrifugáljuk, és az éteres fázist dekantálással elkülönítjük. A szilárd maradékot vízben oldjuk, és az oldatot tömény sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etil-5 acetátos oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldathoz 16 mg nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatát adjuk, és a vizes fázist 10 nátriumhidrogénkarbonáttal pH = 7,6 értékre lúgosítjuk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk és éjszakán át fagyasztva szárítjuk. 61 mg nyers terméket kapunk, amelyet meta-15 nolban oldunk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletből a metanolt lepároljuk, és a maradékhoz a kristályosodás megindítása céljából kevés etilétert adunk. 55 mg terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján 20 (eluálószer: 4:1 :5 arányú butanol-etanol-víz elegy felső fázisa) egyetlen, 0,54 Rf-értéknél megjelenő foltot ad. 25 23. példa 7-Etoxikarbonilamino-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó 30 A) lépés: 7-Azido-7-(etoxikarbonilamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 36 g etilkarbamáthoz 65 C°-on 3,9 g 7-azido-7--bróm-cefalosporánsav-benzhidrilésztert adunk. 35 A kapott elegyhez részletekben 3,6 g ezüst-tetrafluorborát 18 g etilkarbamáttal készített ömledékét adjuk, és a reakcióelegyet 5 percig 67-70 C°-on tartjuk. Az elegyet keverés közben éterbe öntjük, és a kapott szuszpenziót az ezüstbromid eltávolí-40 tása céljából celit szűrési segédanyagon szűrjük. Az éteres szűrletet 100 ml vízzel, 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-'oldattal, majd 2x100 ml vízzel extraháljuk. Az éteres oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett 45 nyomáson bepároljuk. A maradékot kevés vízzel háromszor eldörzsöljük, majd kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. 2,1 g 7-azido-7-(etoxikarbonilamino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert ka-50 punk. B) lépés: 7-Amino-7-(etoxikarbonilamino)Tcefalosporánsav-benzhidrilészter 55 1,0 g 7-azido-7-(etoxikarbonilamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 100 ml dioxánnal készített oldatához 1,0 g platinaoxidot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át keverés közben, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyhez ismét 1,0 g pla-60 tinaoxidot adunk, és a hidrogénezést további 3 órán át folytatjuk. Ekkor az azid-csoport reakciója teljessé vált (az elegy mintájának infravörös spektrumában azid-sáv nem jelenik meg). Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a mara-65 dékot 50 ml kloroformban felvesszük, és 60 ml-es 23
