167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
29 167141 30 100 ml hideg metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig 0-5 C°-on tartjuk, majd az elegyet 200 ml pH = 2 értékű foszfát-pufferoldattal összerázzuk. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,2 g nyers terméket 48 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A kívánt terméket 2% metanolt tartalmazó kloroformmal oldjuk le. 450 mg 7-metoxi-7-tetrazolil-acetamido-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A termék NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: r = 8,0 (s, acetil), 6,53 (SCH2 ), 4,84 (s, 6H), 3.0 (s, benzhidril-CH), 2,6 (s, aromás protonok), 1.1 (tetrazol-H). A termék szilikagél-vékonyrétegen, 5% metanolt tartalmazó kloroform eluálószerrel meghatározott Rf-értéke 0,28. B) lépés: 7-Metoxi-7-tetrazolil-acetamido-cefalosporánsav-nátriumsó 680 mg 7-metoxi-7-tetrazolil-acetamido-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 4,4 ml anizol és 12,2 ml triflüörecetsav elegyét 8 percig szobahőmérsékleten keverjük. A sav fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot széntetrakloriddal kétszer, majd hexánnal háromszor mossuk. A szilárd maradékot etilacetátban oldjuk, az oldat pH-értékét nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 5,8-ra állítjuk, az elegyet vízzel extraháljuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. 420 mg 7-metoxi-7-tetrazolil-acetamido-cefalosporánsav-nátriumsót kapunk. Ultraibolya spektrum: X^20 2,65, E% 104. 9. példa 3-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-tio-metil)-7--metoxi-7-[l-(lH)-tetrazolil-acetamido]-cefem-4-karbonsav-nátriumsó 420 mg 7-metoxi-7-tetrazolil-acetamido-cefalosporánsav-nátriumsó, 168 mg 2-metil-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol és 16,8 ml foszfátpuffer-oldat (pH = 6,4) elegyét 0,5 órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegy pH-értékét 4,85-ra állítjuk, majd az elegyet 25 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 2,5 n sósavoldattal 1,8-ra állítjuk, és az oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot az etilacetát nyomainak eltávolítása érdekében etanollal háromszor mossuk. A maradékot etanol és víz elegyében felvesszük, az elegy pH-értékét nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,5-re állítjuk, az elegyet csontszénnel derítjük, majd szűrjük. A szűrletből lepároljuk az etanolt, és a vizes maradékot fagyasztva szárítjuk. 210 mg 3-(5--metil-l,3,4-tiadiazol-tio-metil)-7-metoxi-7-[l(lH)-tetrazolil-acetamido]-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. UV:X£|° = 273 (E% 155). A termék NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: T = 7,28 (s, tiadiazol-metil), 6,42 (s, metoxi), 0,74 (s, tetrazol-H). 10. példa A) lépés: 7-Amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 5 Mechanikus keverővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt 5 literes háromnyakú lombikba 11,0 g (0,0514 mól) 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat és 1,5 liter vizet mérünk be, és az elegyhez 3,5 g 10 bórtrifluorid és 80 ml dioxán elegyét adjuk. A pH = 2,2 értékű reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az elegyhez 1,5 liter acetont adunk, és a pH = 2,4 értékű elegyet 10 percig keverjük. 15 Az elegybe 4 óra alatt, erélyes keverés közben 31,4g (0,162 mól) difenil-diazometán 85 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük. A szuszpenzió felhígul. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot levegőn szárítjuk, majd kloroformmal alaposan 20 mossuk. 3,8 g reagálatlan kiindulási anyagot kapunk. A kapott 3,8 g kiindulási anyagot a fenti reakcióban ismét felhasználhatjuk. Akiindulási anyaghoz 750 ml vizet, 1,2 g bórtrifluoridot, 30 ml 25 dioxánt, 750 ml acetont és 11 g difenildiazometán 30 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A két reakcióban kapott szűrleteket egyesítjük, és az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. 30 A vizes maradékot 3 x 250 ml és 3 x 150 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 45 g nyers terméket 125 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloro-35 formot és 1-3% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A 4-7. frakcióból kristályos terméket különíthetünk el. Azl. generáció (5,58 g) 133-143 C°-on, a 2. generáció (0,52 g) 95-125 C°-on olvad. 40 A fenti műveletben kapott szűrletet egyesítjük a kromatografáláskor kapott 4-7. frakcióval szomszédos frakciókkal, és az elegyet a fenti módon ismét kromatografáljuk. A 4-12. eluátumfrakciókat éterrel eldörzsöljük. A 9. frakcióból 1,47 g kris-45 tályos termék válik ki (3. generáció), op.: 133-142 C°. Összesen 7,57 g 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A kiindulási anyag 50 maradékát a következőképpen különítjük el a vizes fázisból: a vizet vákuumban lepároljuk, és a maradékot pH = 3,7 értékre savanyítjuk. Keverés közben a kiindulási anyag kiválik. A csapadékot szűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 55 3,19 g kiindulási anyagot regenerálunk. A kapott 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 146-150 C°-on olvad. A termék infravörös és NMR spektruma, valamint az elemzési adatok alátámasztják a várt szerkezetet. 60 Elemzés C2 1H 2 o N2 0 3 S képletre: Számított: C =66,30%, H = 5,30%, N = 7,36%, Talált: C = 66,24%, H = 5,55%, 65 N = 7,07%. 15
