167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
31 167141 32 A kiindulási anyagként felhasznált 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat 7-amino-cefalosporánsav palládium/báriumszulfát katalizátor jelenlétében ismert módon végzett hidrogénezésével állítjuk elő. B) lépés: 7-Azido-7-bróm-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 7,57 g 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 2,74 g nátriumnitrit, 14,7 ml 2n kénsavoldat, 400 ml víz és 400 ml metilénklorid elegyét zárt edényben, jéghűtés közben 1 órán át keverjük. A rétegeket hidegen elválasztjuk egymástól. A vizes réteget metilénkloriddal mossuk, a metilénkloridos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson, 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten kb. 125 ml végtérfogatra bepároljuk. Időközben trietilammóniumazid- és brómazid-oldatot készítünk. 11,7 g nátriumazid, 9,7 ml tömény kénsavoldat, 30,3 ml víz és 190 ml metilénklorid elegyét 30 percig zárt edényben, jeges hűtés közben keverjük. A rétegeket hidegen elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 10 ml hideg metilénkloriddal mossuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, jégfürdőn magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd két egyenlő részre osztjuk. Az egyik oldatrészlethez 4,9 ml trietilamint, míg a másik oldatrészlethez 4,93 g N-bróm-szukcinimidet adunk. Mindkét oldatot felhasználásig jégfürdőn tároljuk. A 7-diazo-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert tartalmazó kb. 125 ml metilénkloridos oldatot 500 ml-es gömblombikba öntjük, és szárazjég-aceton fürdőn, mágneses keverés közben -40 C° belső hőmérsékletre hűtjük. A fürdő hőmérsékletét a reakció alatt -40 C° és -50 C° közötti értéken tartjuk. A levegő nedvességének kizárása érdekében a lombikot kalciumkloridos csővel szereljük fel. A trietilammóniumazid-oldatot egyetlen részletben adjuk az elegyhez, míg a brómazid-oldatot -30 C° és -25 C° közötti hőmérsékleten, 5 perc alatt adagoljuk be. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 20 perc alatt 0 C°-ra hagyjuk melegedni. A reakcióelegyhez 10 g dinátrium-hidrogénfoszfát 300 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a rétegeket elválasztjuk egymástól. A metilénkloridos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 10,3 g nyers terméket 125 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt használunk. Amikor az oszlop alján sárga színű anyag jelenik meg, az eluátumot frakciókba gyűjtjük. Az 1. frakcióból 3,8 g a 2. frakcióból 1,3 g terméket különítünk el. összesen 5,1 g 7-azido-7-bróm-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. Mindkét frakcióból azonnal kikristályosodik a termék. A 7-azido-7-bróm-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter analitikai tisztaságú mintája 122C°-on olvad. A termék infravörös spektruma, NMR-spektruma és elemzési adatai alátámasztják a várt szerkezetet. Elemzés Ci9H17 N4 0 3 S képletre: Számított: C= 51,97%, H = 3,53%, N =11,54%, Talált: C = 52,23%, H = 3,59%, N =11,63%. 10 C) lépés: 7-Azido-7-metoxi-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 5,1 g (10,5 mmól) 7-azido-7-bróm-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 50 ml metilén-15 klorid és 200 ml metanol elegyében oldunk. Az oldathoz 0,844 ml (10,5 mmól) piridint és 2,084 g (10,7 mmól) ezüst-fluorborát 10 ml metanollal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 16,5 órán át 22 C°-on keverjük. Az elegyet szűrjük, 20 es a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 125 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt használunk. Az 1. eluátumfrakciót akkor gyűjtjük össsze, amikor az oszlop aljának közelében sárga színű termék jelenik meg. 25 A 2-9. eluátumfrakciókat egyesítjük és metanollal elegyítjük. 3,156 g kristályos, 115-117 C°-on olvadó terméket kapunk. A termék infravörös és NMR spektruma, valamint elemzési adatai alátámasztják a várt szerkezetet. 30 Elemzés C22H20N4O4S képletre: Számított: C = 60,54%, H = 4,62%, N =12,84%, Talált: C = 60,42%, H = 4,36%, N = 12,93%. 40 D) lépés: 7-(D-a-azido-fenilacetamido)-7--metoxi-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 1,51 g 7-azido-7-metoxi-3-dezacetoxi-cefalospo-45 ránsav-benzhidrilészter, 150 ml dioxán és 1,5 g platinaoxid elegyét 1 órán át keverés közben hidrogénezzük. Az elegyhez ismét 1,5 g katalizátort adunk, és a hidrogénezést további 1 órán át folytatjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson 50 35 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, és 120 ml-es zsugorított üvegszűrőre helyezett 1 :1 arányú szilikagél-diatomaföld elegyen szűrjük. Kb. 500 ml eluátumot gyűjtünk össze. Az eluátumot bepárol-55 juk, majd a fent ismertetett eljárást megismételjük (ekkor 60 ml-es zsugorított üvegszűrőt használunk). A kb. 500 ml szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot nitrogénáramban szárít-60 juk. Kb. 2g 7-amino-7-metoxi-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A kapott 7-amino-7-metoxi-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 50 ml metilénkloridban 65 felvesszük, és az oldatot jégfürdőn mágneses keve-16
