167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
27 167141 28 0,15 ml piridint adunk. A reakcióelegyet 5 percig 5 C°-on, majd 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 15 ml metilénkloriddal hígítjuk és 3 x 15 ml vízzel extraháljuk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot, majd 1 :1 arányú etanol-kloroform elegyet használunk. 100 mg 7-metoxi-7-(p-guanidinofenil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter hidrokloridot kapunk. A termék szilikagélen, 1 : 1 arányú etanol-kloroform elegyben felvett vékonyrétegkromatogramjában Rf = 0,6 értéknél egyetlen folt jelenik meg. A termék infravörös spektrumában 6,5/u-nál laktám-sáv, 5,8 ju-nál észter-sáv jelenik meg. Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 7-(D-a-azo-difenil-acetamido)-7-(2-metoxi--etoxi)-cefalosporánsav és 7-fenoxi-7-(5-tiazolil-acetamido)-cefalosporánsav. B) lépés: 7-Metoxi-7-(p-guanidinofenil-acetamido)-cefalosporánsav 88 mg, a fenti lépésben kapott észter és 0,7 ml anizol 1,8 ml trifluorecetsawal készített oldatát 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot igen kis nyomáson 5 perc alatt bepároljuk, és a maradékot megszilárdulásig éterrel eldörzsöljük. Az étert dekantálással eltávolítjuk, a szilárd anyagot 50 ml vízzel összekeverjük, majd szűrjük. Az át. látszó szűrletet fagyasztva szárítjuk. 40 mg 7-metoxi-7-(p-guanidinofenil-acetamido)-cefalosporánsavat kapunk. A termék 3:1:1 arányú butanol-ecetsav-víz eleggyel felvett cirkuláris papírkromatogramjában Rf = 0,25 értéknél egyetlen folt jelenik meg, amely pozitív Sakaguchi-reakciót ad és Bacillus subtilis ellen hatásos. A termék infravörös spektrumában 5,7ju-nál észter-sáv (váll), 5,65ju-nál laktám-sáv jelenik meg. 7. példa 7-Metoxi-7-(2-furil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó 1,00 g 7-metoxi-7-azido-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 100 ml dioxán és 1 g platinaoxid elegyét 1 órán át hidrogénezzük, majd az elegyhez ismét 1 g platinaoxidot adunk, és a hidrogénezést 3 órán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban, 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten lepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és az oldatot kb. 2,4 cm vastag, vékonyrétegkromatográfiai minőségű szilikagél-rétegen szűrjük. A terméket kb. 500 ml kloroformmal eluáljuk, majd a kloroformot vákuumban lepároljuk. 7-Metoxi-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A kapott termékhez 40 ml metilénkloridot adunk, majd az elegyhez 0 C°-on 0,7 ml 2-furil-acetilkloridot, és ezután 1 ml piridint adunk. Az elegyet 25 percig 0 C°-on keverjük, majd az elegyhez vizet adunk, és néhány percig keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, l^os vizes foszforsav-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A metilénkloridos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. 7-Metoxi-7-(2-5 -furil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A terméket 60 g semleges szilikagélen (Brinkmann, 70-325 mesh, ASTM) kromatografáljuk, eluálószerként 4 : 1 arányú kloroform-etilacetát elegyet használunk. A termék Rf-értéke az 10 oszlopon 0,69—0,45, a termék vékonyrétegkromatogramjában a fentivel azonos körülmények között Rf = 0,69-0,57 értéknél egyetlen folt jelenik meg. A termék kloroformos oldatban felvett infravörös spektrumában a következő sávok jelennek meg: 15 3,0 M (NH), 5,61 M 03-laktám), 5,76 n (észter), 5,9 p (amid). A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok észlelhetők: r = 8,05 (3H, s, COCH3 )m 6,65, 6,70 (2H, S-CH2 ), 6,55 (3H, s, -OCH 3 ), 6,32 (2H, s, 20 furfl-CHa -), 4,85, 5,05, 5,15, 5,35 (2H, AB q, J=14Hz, CH2 OAc), 4,97 (1H, s, C 6 H), 3,72 (2H, m, furil-0-H), 3,09 (1H, s, -CHC6 H S ), 2,7 (6H, m, fenil- és furil-a-H). 25 A fenti eljárással állíthatjuk elő a 3-metil-7-(2--furil-acetamido)-7-metoxi-decefalosporánsav-o-nitro-benzilésztert is. 0,57 g, az előző lépésben kapott terméket 30 5 percig 0 C°-on 0,8 ml anizollal és 4,0 ml trifluorecetsawal reagáltatjuk. A trifluorecetsav és az anizol fölöslegét vákuumban, 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten lepároljuk. A maradékhoz 2 ml anizolt adunk, és az elegyet a fenti körülmények 35 között ismét bepároljuk. A maradékot 0,1 g nátriumhidrogénkarbonát kevés vízzel készített oldatában felvesszük, és az elegyet fagyasztva szárítjuk. A kapott porszerű terméket éterrel mossuk, majd szárítjuk. 0,45 g 7-metoxi-7-(2-furil-acetamido)-ce-40 falosporánsav-nátriumsót kapunk. A termék kloro formos oldatban felvett infravörös spektrumában a következő sávok jelennek meg: kb. 3,1 fi (széles NH-sáv), 5,67 M 03-laktám), 5,75 ju (észter), 5,92 y. (amid), 5,18 ju (COONa). A termék deutériumoxid-45 ban felvett NMR-spektrumában a következő sávok észlelhetők: r = 7,92 (3H, -COCH3), 6,60, 6,66 (2H, S-CH2 -), 6,47 (3H, -OCH 3 ), 6,20 (2H, , furil-CH2 -), 5,38 (HDO), 5,13 (2H, -CH 2 OAc), 4,88 (1H, C6 -H), 3,63 (2H, furil-0-H), 2,53 (1H, 50 furil-a-H). A termék pH = 7 értékű pufferoldatban felvett ultraibolya spektrumában 263 nm-nél jelenik meg maximum (E%=141). A termék szilikagél-vékonyrétegen, 9 :1 arányú aceton-ecetsav elegyben meghatározott Rf-értéke 0,68. 8. példa A) lépés: 7-Metoxi-7-tetrazolil-acetamido-60 -cefalosporánsav-benzhidrilészter 1,17 g 7-amino-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 100 ml metilénkloriddal készített, jégfürdőn 0—5 C°-ra hűtött oldatához keverés közben 65 1,78 ml piridint, majd 1,17 g tetrazolil-acetilklorid 14
