167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
25 7-(2-karboxi-metoxi)-7-(2-karboxi-2--fenilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó és 7-acetoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó. 3. példa 3-Dezacetoxi-3-piridinium-7-metoxi-7-(2--tienil-acetamido)-cefalosporánsav- 10 -tiocianát 0,100 g 7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót 50 ßl piridint, 5 fú 85%-os foszforsavat és 0,475 g káliumtiocianátot tártai- 15 mázó 100 ml vizes oldatban oldunk. Areakcióelegyet 5 órán át 60 C°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet vízzel 20 ml-re hígítjuk, és 5 x 5 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázisból vákuumban lepároljuk a 20 kloroformot, majd a vizes fázist 0 C°-on pH = 2 értékre savanyítjuk. Az elegyet 2 órán át 0 C°-on állni hagyjuk. Akivált szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. 0,015 g halványsárga, szilárd 3-dezacetoxi-3 -piridinium-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalos- 25 poránsav-tiocianátot kapunk. A termék infravörös spektrumában 4,83 /z-nál CNS sáv, 5,62 /Lz-nál j3-laktám-sáv jelenik meg. A termék papírkromatográfiás úton, 3:1:1 arányú butanol-ecetsav-víz elegyben meghatározott Rf értéke 0,61. 30 4. példa A) lépés: 7-Metoxi-7-(2-tianaftén-2-acetamido)- 35 -cefalosporánsav-benzhi drilészter 330 mg (0,75 mmól) 7-amino-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 10 ml metilénkloriddal készített oldatához 0 C°-on, egy részletben 330 mg 40 (1,57 mmól) benzotiofén-2-acetilkloridot adunk. 1 perc elteltével az elegyhez 330 jul száraz piridint adunk, és a homogén reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 10 ml vízbe öntjük. A szerves réteget egyszer 3 ml hideg 45 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és egyszer 3 ml hideg vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A nyers terméket 2,1 cm külső átmérőjű szilikagél-oszlopon kroma- 50 tografáljuk. Az oszlop 30 g szilikagélt tartalmaz. A kevésbé poláros szennyezéseket 400 ml metilénkloriddal leoldjuk, majd az eluálást kloroformmal folytatjuk. A terméket tartalmazó kloroformos frakciókat egyesítjük, 5%-os vizes nátriumhidrogén- 55 karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. 301 mg aranysárga, olajszerű 7-metoxi-7-(2-tianaftén-2-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A termék infravörös 60 spektrumában 6,65 ju-nál /Haktám-sáv, 5,78 fx-nál észter-sáv, 5,95 ß-ni\ amid-sáv jelenik meg. A termék NMR-spektrumában a következő sávok észlelhetők: T = 8,02, (OCOCH3), 6,52 (OCH3), 6,08 (CH2 CONH), 4,94 (HCSN), 5,0-5,2 (CHjOCOCHs) °5 26 2,5-3,1 (aromás protonok). A termék szilikagél G vékonyrétegen, 5% etilacetátot tartalmazó diklórmetán eluálószerrel meghatározott Rf-értéke 0,37. B) lépés: 7-Metoxi-7-(2-tianaftén-2-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó 300 mg 7-metoxi-7-(2-tianaftén-2-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészterhez 2,0 ml anizol és 5,9 ml trifluorecetsav elegyét adjuk, és a reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az anizol és a trifluorecetsav fölöslegét vákuumban lepároljuk, a maradék eltávolítása érdekében az elegyet 15 percig vákuumszivattyúval igen kis értékre csökkentett nyomáson tartjuk. A sötét, olajos maradékot 15 ml 1:1 arányú benzol-éter elegyben felvesszük. Akismennyiségű oldhatatlan, gumiszerű anyagot 5 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadására oldatba visszük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, a vizes oldatokat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. 185 mg halványsárga, porszerű 7-metoxi-7-(2-tianaftén-2--acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót kapunk. A termék NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: r = 6,18 (CH2 CNH), 8,13 (OCCH 3 ), 6,52 (OCH3). A fenti eljárással állítjuk elő a 7-(2-tienil-acetamido)-7-hidroxi-cefalosporánsav-nátriumsót is. 5. példa 7-Amino-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 250 ml-es gömblombikba 1,07 mmól (500mg) 7-azido-7-metoxi-cefaIosporánsav-benzhidrilészter 50 ml p-dioxánnal készített oldatát töltjük, és az oldathoz 500 mg platinaoxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson erélyes keverés közben • hidrogénezzük. Az elegyet mágneses keverővel keverjük. 1 óra elteltével az elegyhez újabb 500 mg platinaoxidot adunk, és a hidrogénezést a fenti körülmények között 3 órán át folytatjuk. A dioxánt szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk, és a maradékot 5 ml kloroformban felvesszük. A katalizátor eltávolítása érdekében az elegyet zsugorított üvegszűrőre helyezett 15 g szilikagél G-n bocsájtjuk át. A terméket vákuumban 400 ml kloroformmal leoldjuk. A kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. 300 mg sárga, olajszerű 7-amino-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. 6. példa A) lépés: 7-Metoxi-7-(p-guanidinofenil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhi drilészter hidroklorid 250 mg 7-amino-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 1,5 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, egy részletben 0,15 g p-guanidinofenil-acetilkloridot és 13
