167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
23 167141 24 7-amino-7-acetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter, és 7-amino-7-fenoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter. F) lépés: 7-Metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 0,632 g 7-metoxi-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter 25 ml metilénkloriddal készített, 0 C°-os oldatába 30 másodperc alatt 0,6 ml 2-tienil-acetilkloridot, majd 60 másodperc elteltével 0,6 ml piridint csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 percig 0 C°-on keverjük, majd zúzott jégre öntjük. Az elegyet keverjük, a szerves réteget elválasztjuk, 20 ml vízzel egyszer, 20 ml 5%-ös vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer, majd ismét 20 ml vízzel egyszer mossuk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 1,417 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket 60 g benzollal átitatott szilikagél-oszlopra visszük fel. Az oszlopot benzollal eluáljuk. 100 ml benzolos oldatot gyűjtünk össze, majd az eluálást 300 ml 1 :1 arányú metilénklorid-benzol eleggyel, végül 500 ml metilénkloriddal folytatjuk. Az eluátumot 100 ml-es frakciókba gyűjtjük. A terméket 400 ml kloroformmal oldjuk le, az eluátumot 100 ml-es frakciókba gyűjtjük. A kloroformos eluátumból 0,592 g terméket különítünk el. A terméket 25 ml metilénkloridban oldjuk, az oldathoz 0,120 g nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,420 g 7 - metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján egységesnek bizonyult. A termék infravörös spektrumában a következő sávok jelennek meg: 3,05 fi (NH), 5,62 ju (j3-laktám-karbonil), 5,75 n (észter-karbonil), 5,92 ß (amid-karbonil). A termék NMR-spektrumában a következő sávok észlelhetők: T- 2,6—3,2 (C6H S és tienil-protonok), 4,94 (s, 6H), 5,05 (CH2 OAc), 6,11 (s, 2-tienil), 6,52 (s, OCH3 ), 6,64 (CH 2 -S), 7,99 (s, CH3 CO). Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 7-(2-tienil-acetamido)-7-acetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-(D-a-azido-fenilacetamido)-7-(2-metoxi-etoxi)-cefalosporánsav-p-metoxi-benzilészter, 7-benziloxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-karbamoil-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-(benzhidriloxi-karbonil-metoxi)-7-(2-tienil--acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-acetoxi-7-(2-tienil-acetamido)--cefalQsporánsav-benzhidrilészter és 7-fenoxi-7-(5-tiazolil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter. 12 G) lépés: 7-Metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó. 0,420 g 7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalos-5 poránsav-benzhidrilésztert 3,5 ml anizolban oldunk, az oldathoz 10 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk. A trifluorecetsavat és az anizolt csökkentett nyomáson, 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten lepároljuk, és 10 a maradékot 25 ml kloroformban felvesszük. A kloroformos oldathoz 0,120 g nátriumhidrogénkarbonát 20 i.,u vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet 0,3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. 15 A vizes oldatokat egyesítjük, metilénkloriddal kétszer mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. Barnás, szilárd termék alakjában 0,382 g 7-metoxi-7-(2-tienil-ac«tamido )~cefalosporánsav-nátriumsót kapunk. A temek infravörös spektrumában 5,65ju-nál 0-lak-20 támsáv 5,91 yt-nü amid-karbonil-sáv jelenik meg. A termék DMSOD6 ban felvett NMR-spektrumában a következő sávok észlelhetők: r = 5,04 (s, 6H), 5,16 (CH2OCOCH 3 ), 6,19 (s, 2-tienil), 6,65 (s, OCH3 ), 6,77 (--SCH2 ), 8,01 (CH 3 -CO-). 25 A 2. példa D)-G) lépésében leírt eljárással állítjuk elő a 3-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-nátriumsót. A 2. példa G) lépésében leírt eljárással állítjuk 30 ei'i a köv-nKező vegyületeket: 7-(?-tienii-acetamido)-7-acetoxi-cefalospoi ánsav-nátriumsó, 7-(2 metoxi-etoxi)-7-(2-tienil-acetamido)-35 -ctfalosporánsav-nátriumsó, 7-(2-metoxi-etoxi)-7-(2-tianaftén-2--acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó, 7-(2-metoxi-etoxi)-7-(p-guanidinofenil-acetamido)-cefalosporánsav, 40 7-(2-metoxi-etoxi)-7-(2-furil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó, 7-(2-metoxi-etoxi)-7-fenilacetamido-cefalosporánsav-nátriumsó, 7-(2-metoxi-etoxi)-7-tetrazolilacetamido-45 -cefalosporánsav-nátriumsó, 7-benziloxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó, 7-benziloxi-7-(2-furil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó, 50 7-benziloxi-7-(p-guanidinofenil-acetamido)-cefalosporánsav, 7-benziloxi-7-tetrazolilacetamido-cefalosporánsav-nátriumsó, 7-benziloxi-7-fenilacetamido-55 -cefalosporánsav-nátriumsó, 7-karbamoil-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó és a megfelelő 7-fenilacetamido-, 7-(2-furilacetamido) 60 és 7-tetrazolilacetamido-7-(karbamoilmetoxi)-cefalosporánsav-nátriumsók, 7-(karboxi-metoxi)-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsó, 7-(2-karboxi-metoxi)-7-(2-tianaftén-2-65 -acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó,
