167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
21 167141 22 tografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. 400 mg (39%) olajszerű, kromatográfiásan egységes terméket kapunk. A termék kloroformban felvett infravörös spektrumában a következő sávok észlelhetők: 4,72 // (N3 ), 5,56 ju (0-laktám-karbonü), 5,75 ß (észter-karbonil). A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 2,0 6 (s, CH3CO), 3,38 5 (CH2S), 4,7 5 (s, CH2 0), 4,9 5 (C6 H), 6,95 5 (s, difenilmetil), 7,4 5 (s, fenil). A brómazid-oldatot a következőképpen állítjuk elő: 8 ml diklórmetánhoz 0 C°-on 2,66 g (0,04 mól) nátriumazidot, majd 0,65 g (0,0042 mól) brómot adunk. Az elegybe 0 C°-on 2 ml tömény sósavoldatot csepegtetünk, és az elegyet 3 órán át 0 C°-on keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 1 x 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és -10C°-on tároljuk. A trietilammóniumazid-oldatot a következőképpen állítjuk elő: 1,5 g nátriumazid 5 ml vízzel és 10 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójába -10 C° és 0C° közötti hőmérsékleten 4 ml 50%-os kénsavoldatot csepegtetünk. A szerves fázist elválasztjuk a vizes péptől, és a vizes fázist 1 x 5 ml diklórmetánnal mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, kalciumklorid fölött szárítjuk, a kalciumkloridot dekantálással eltávolítjuk, és a kapott hidrogénazid-oldat pH-értékét trietilaminnal 7-re állítjuk. A kapott trietilammóniumazid-oldatot -10C°-on tároljuk. A fenti eljárással állítjuk elő a következő termékeket: 3-metil-7-azido-7-bróm-decefalosporánsav-o-nitro-benzilészter, 3-karbamoiloximetil-7-azido-7-bróm-decefalosporánsav, 3-benzoiltio-metil-7-azido-7-bróm--decefalosporánsav-fenacilészter, 3-metil-7-azido-7-bróm-decefalosporánsav-p--metoxi-benzilészter, 3-pikolinoiltio-metil-7-azido-7-bróm-decefalosporánsav-benzilészter, 3-piridiniummetil-7-azido-7-bróm-decefalosporánsav-benzhidrilészter, 3-metil-7-azido-7-klór-decefalosporánsav-p-metoxi-benzilészter, 7-azido-7-klór-cefalosporánsav-benzil-észter, 7-azido-7-klór-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 3-benzoiltio-metil-7-azido-7-klór-decefalosporánsav-fenacilészter, 3-karbamoiloxi-metil-7-azido-7-klór-decefalosporánsav-trimetilszililészter, 3-pikolinoiltio-metil-7-azido-7-klór-cefalosporánsav-benzilészter, 3-piridinium-metil-7-azido-7-klór-decefalosporánsav-benzhidrilészter, 3-N-(2-klór-etil)-karbamoiloxi-metil-7-azido-7-klór-decefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-azido-7-klór-cefalosporánsav-terc-butilészter, 3-n-amiloxi-metil-7-azido-7-klór-decefalosporánsav-benzhidrilészter 15 35 45 55 60 65 és 7-azido-7-bróm-cefalosporánsav-p-metoxi-benzilészter. D) lépés: 7-Metoxi-7-azido-cefalosporánsav-benzhidrilészter 400 mg (0,00072 mól) 7-bróm-7-azido-cefalosporánsav-benzhidrilészter 30 ml metanollal készített oldatához 150 mg (0,0008 mól) AgBF4 -ot adunk, és az elegyet fénytől védve 2,5 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml diklórmetánban felvesszük, és az elegyet szűrjük. A szűrletet telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 300 mg (83%) 145-148 C°-on olvadó kristályos terméket kapunk. A termék kloroformban felvett infravörös spektrumában a következő sávok jelennek meg: 4,72// (N3 ), 5,6// (/3-laktám), 5,75// (észter-karbonil). Az NMR-spektrumban a következő sávok észlelhetők: 2,06 (s, CH3CO), 3,4 5 (CH2 S), 3,6 6 (s, OCH3 ), 4,88 5 (s, C6 H), 4,9 5 (CH 2 0), 6,98 5 (s, difenilmetil) és 7.4 5 is, fenil). Elemzés: Számított: C =58,4%, H = 4,45%, N =11,3%, S =6,5%, Talált: C =58,56%, H = 4,65%, N =11,30%, S =5,70%. E) lépés: 7-Metoxi-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter 1,0 g 7-azido-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter és 100 ml dioxán elegyéhez 1,0 g platinaoxidot adunk, és az elegyet hidrogénáramban, atmoszférikus nyomáson 1 órán át keverjük. Azelegyhez ismét 1,0 g platinaoxidot adunk, és az elegyet 3 órán át hidrogénatmoszférában keverjük. Ekkor az elegy mintájának infravörös spektrumában azid-sáv már nem jelenik meg. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot zsugorított üvegszűrőre helyezett, kloroformmal átitatott 60 ml szilikagél G-n szűrjük. A terméket kloroformmal eluáljuk, összesen 200 ml kloroformos oldatot gyűjtünk össze. A kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,632 g 7-metoxi-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A kiindulási anyagot az 1. példában leírt eljárással, 7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészterből állítjuk elő. A fenti eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 7-amino-7-(2-metoxi-etoxi)-cefalosporánsav-p-metoxi-benzilészter, 7-amino-7-benziloxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-amino-7-(L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilamino-etoxi)-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-amino-7-(karbamoil-metoxi)-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 11
